基于因子分析及二元Logistic回归分析探讨慢性咳嗽治法的用药规律

2021-08-11宋欢史利卿季坤马建岭白逸晨王颖杨凯罗敬月李佳珊王亚杰郭淑娟

世界中医药 2021年10期

宋欢史利卿季坤马建岭白逸晨王颖杨凯罗敬月李佳珊王亚杰郭淑娟

摘要目的：探讨中医药治疗慢性咳嗽的用药规律。方法：选取2009年2月至2017年12月北京中医药大学东方医院呼吸热病科咳嗽专病门诊收治的慢性咳嗽患者641例作为研究对象，通过因子分析及二元Logistic回归总结常用药物组合与证型的关联性，从而获得慢性咳嗽的治法及用药规律。结果：慢性咳嗽治疗主以祛风宣肺为主，常用药物有炙麻黄、黄芩、前胡、厚朴、炙紫菀、炙款冬花、细辛、青风藤等;兼湿热郁肺者，佐以清热化湿，常用药有薏苡仁、佩兰、白豆蔻、广藿香等;兼有肺阳亏虚者，佐以温阳健脾，兼寒饮伏肺者，佐以温阳化饮，此2证常用药有白术、茯苓、桂枝、炙甘草、细辛等;兼有痰湿阻肺者，佐治以理气燥湿、化痰止咳，常用药有紫苏子、紫苏梗、炒白芥子、炒莱菔子等;兼肺阴亏虚者，佐治以养阴清热、润肺止咳，常用药有麦冬、芦根、白茅根等。结论：慢性咳嗽以祛風宣肺为基本治法;遣方用药须兼顾宣降共施，寒温并用，肺脾同治。

关键词慢性咳嗽;因子分析;二元Logistic回归分析;治法规律;用药规律;风邪伏肺;祛风宣肺;肺脾同治

Abstract Objective：To explore the rule of chronic cough treatments and medications by traditional Chinese medicine.Methods：A retrospective analysis of 641 effective cases of cough special disease outpatients was conducted.Through factor analysis and binary logistic regression，the correlation between commonly used drug combinations and syndrome types was summarized，so as to obtain the treatment of chronic cough and the rule of medication.Results：Chronic cough was mainly treated by dispelling wind and ventilating the lung; Commonly used drugs included roasted Herba Ephedrae，Radix Scutellariae，Peucedanum praeruptorum，Radix Peucedani，roasted Ziyuan，roasted Donghua，Herba Asari，Caulis Sinomenii etc; For those patients with damp-heat stagnation of lung，it was accompanied by clearing heat and eliminating dampness; the commonly used drugs included Semen Coicis，Herba Eupatorii，Fructus Ammomi Rotundus，Herba Pogostemonis etc.For patients with deficiency of lung yang，it was accompanied by warming yang and invigorating spleen，and for patients with cold drinking and subduing lung，it was accompanied by warming yang and transforming drinking.The commonly used drugs for these 2 syndromes included Atractylodes macrocephala Koidz，Poria，Ramulus Cinnamomi，roasted Radix Glycyrrhizae Preparata，Herba Asari，etc.For patients with phlegm-dampness blocking lung，the adjuvant therapy was to regulate qi and dry dampness，eliminate phlegm and relieve cough; the commonly used drugs included Rhizoma Atractylodis Macrocephalae，Poria，Ramulus Cinnamomi，roasted Radix Glycyrrhizae，Herba Asari etc; For patients with deficiency of lung yin，adjuvant treatment was to nourish yin and clear heat，moisten lung and relieve cough.The commonly used drugs included Radix Ophiopogonis，Rhizoma Phragmitis，Rhizoma Imperatae，etc.Conclusion：Dispelling wind and ventilating lung is the basic treatment principle of chronic cough.Prescription medicine must pay attention to dispersing and ventilating the lung qi and mildly regulating cold and heat，and the treatment of both lung and spleen

Keywords Chronic cough; Factor analysis; Binary logistic regression; Law of treatment; Law of treatment medication; Law of treatment; Wind pathogen in lung; Expelling wind and ventilating lung; Combined treatment of lung and spleen

中图分类号：R256.11文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.10.022

慢性咳嗽是指以咳嗽为唯一或主要症状，持续8周以上，X线检查无明显异常的咳嗽[1]。该病发病率高、治疗难度大、复发率高，严重影响患者生命质量[2-3]。慢性咳嗽属中医“久咳”“久咳嗽”等范畴，中医药治疗慢性咳嗽疗效确切，不良反应少[4]。我们通过近15年来临床系列研究认为，风邪伏肺是慢性咳嗽的共同病机，常见证型为风邪伏肺证，湿热郁肺证、肺阳亏虚证、寒饮伏肺证、痰湿阻肺证、肺阴亏虚证[5-6]，临床治以祛风宣肺为主，兼以清热化湿、温阳健脾、理气燥湿、养阴润肺等，取得较好疗效。因此，本研究收集整理了慢性咳嗽治疗有效患者641例，通过因子分析及二元Logistic回归总结常用药物组合与证型的关联性，探讨慢性咳嗽治法用药规律，为治疗慢性咳嗽提供更多依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2009年2月至2017年12月北京中医药大学东方医院呼吸热病科咳嗽专病门诊收治的慢性咳嗽患者641例作为研究对象，其中男207例，女434例;年龄18～88岁，平均年龄（49.90±15.57）岁;病程2个月至50年，病程中位数24个月。

1.2 诊断标准

1.2.1 慢性咳嗽西医诊断标准根据《咳嗽的诊断与治疗指南（2015）》[1]制定：以咳嗽为主要或唯一症状;病程≥8周;X线胸片无明显异常。

1.2.2 咳嗽中医诊断标准参照《咳嗽中医诊疗专家共识意见（2011版）》《咳嗽的诊断与治疗指南（2015）》中医部分、《中华人民共和国国家标准：中医临床诊疗术语证候部分》以及本团队既往研究制定[1，7-9]。

1.3 纳入标准符合西医慢性咳嗽、中医咳嗽诊断标准的患者;年龄大于18岁;处方四诊信息完整;治疗有效、显效或痊愈。

1.4 排除标准因肺炎、支气管扩张、肺结核、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、肺部肿瘤等有明确病因引起，以及血管紧张素转化酶抑制剂引起的咳嗽;合并其他脏器严重的原发疾病者;排除合并有其他脏器严重的原发疾病者;排除其他兼夹疾病正处于急性期者;排除同时参加其他药物研究治疗者。

1.5 疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则》[10]：痊愈为临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%;显效为临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%;有效为临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%;无效指临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%。

1.6 研究方法回顾性分析有效慢性咳嗽患者的处方用药641份，建立数据库，运用因子分析及二元Logistic回归分析进行数据统计，分析用药频率、常用药物组合、各证型用药规律，总结慢性咳嗽治法用药规律。数据标准化、采集及质量控制：研究前对参与人员进行信息采集、数据录入等培训，提高参与人员对方案理解和实施的一致性，以保障资料的准确性和可靠性。依据《中药学》将中药名称进行标准化处理[11]，以“0”（无）、“1”（有）记录其是否应用。通过Epidata3.1自建数据库，双人独立录入，采集中医证型及用药数据。运用CHK核查文件对数据进行核查，防止数据出现逻辑错误。将数据进行补充缺失值、删除重复项、纠正错误数据等数据清洗过程。

1.7 统计学方法采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，计数资料采用百分率表示。计量资料符合正态分布采用单因素方差分析，不符合正态分布则采用非参数检验。描述统计后进行因子分析以降维，选取均值大于0.05且标准差大于0.2的中药共55味，进行KMO和Bartlett检验。因子分析抽取模式选用主成分，基于特征值大于1，旋转采用最大方差法。得出因子后选取贡献度大于0.2的中药作为各因子的药物，归纳各因子的主要功效。以回归法计算641个处方的因子得分。利用二元Logistic回归分析对不同证型用药规律进行分析：將证型以“0”（否）、“1”（是）表示，将因子得分进行单因素方差分析，剔除P>0.1的因子。将因子作为解释变量，证型作为被解释变量，“进入”（enter）作为回归方法，进行二元Logistic回归分析。选取P<0.05且OR值大于1的结果纳入各证型中，统计各证型中药功效的累计贡献度及主要药物，总结慢性咳嗽的治法用药规律。

2 结果

2.1 证型统计 641例患者中，44.06%患者辨证为非单一证型，各证型分布中风邪伏肺占56.32%，湿热郁肺占43.06%，肺阳亏虚占13.57%，寒饮伏肺占11.08%，肺阴亏虚占9.52%，痰湿阻肺占9.52%。见表1。

2.2 药物频数频率 641例患者的处方共涉及153种药物，频率大于5%的药物总计50种，其中炙麻黄、黄芩、炙紫菀、黄连、清半夏、炙款冬花、厚朴、前胡出现频率明显高于其他药物。见表2。

2.3 因子分析 KMO值为0.670，Bartlett检验P<0.05（P=0.00），可以进行因子分析。共获得19个因子，累计贡献度64.39%。见表3、图1。选取各因子中贡献度大于0.2的药物作为常用药物组合，归纳其主要功效。见表3～4。

2.3 二元Logistic回归分析单因素方差分析发现因子6、8、12、13、16、17的P值均大于0.1，与各证型无明确相关性，表明以上6个因子在慢性咳嗽各证型中均有应用;因子6、8、12、16均具有祛风之功;因子13具有辛开苦降，调和脾胃之功;因子17具有清热泻火，利水生津之功。各证型Hosmer和Lemeshow检验的P值均大于0.05，拟合效果良好。回归分析得出与各证型密切相关的因子。见表5。结合中医理论分析各证型主要药物功效，风邪伏肺证主要药物功效为祛风宣肺;湿热郁肺证主要药物功效为化湿清热;肺阳亏虚证主要药物功效为温阳健脾;寒饮伏肺证主要药物功效为温阳健脾化饮;痰湿阻肺证主要药物功效为理气化痰燥湿;肺阴亏虚主要药物功效为养阴清热。见表6。

2.4 各证型主要治法及用药风邪伏肺为慢性咳嗽共同病机，常兼有湿热郁肺、肺阳亏虚、寒饮伏肺、痰湿阻肺、肺阴亏虚等病机。慢性咳嗽治疗以祛风宣肺为主，常用药物有炙麻黄、黄芩、前胡、厚朴、炙紫菀、炙款冬花、细辛、青风藤、桔梗、荆芥、生甘草;兼湿热郁肺者，佐以清热化湿，常用药有薏苡仁、佩兰、白豆蔻、广藿香、黄柏、牛膝、石菖蒲、川芎、桑白皮、浙贝母;兼有肺阳亏虚者，佐以温阳健脾，兼寒饮伏肺者，佐以温阳健脾、理气化饮，此两证常用药有白术、茯苓、桂枝、炙甘草、细辛、吴茱萸、干姜、佛手、香橼;兼有痰湿阻肺者，佐治以理气燥湿、化痰止咳，常用药有紫苏子、紫苏梗、炒白芥子、炒莱菔子、佛手、香橼;兼肺阴亏虚者，佐治以养阴清热、润肺止咳，常用药有麦冬、芦根、白茅根、五味子、炙枇杷叶。见表7。

3 讨论

慢性咳嗽属中医学中“久咳”“久咳嗽”等范畴，具有病程长、迁延难愈、反复发作等特点。基于近15年来临床系列研究结果，我们认为慢性咳嗽具有内外合邪的病机特点，其病因病机多为外感所伤、饮食起居失节、失治误治，又因脏腑内伤、祛邪不尽，风邪、寒饮、湿热等邪气留伏于内，复由六淫之邪及粉尘、异味等外邪引动，邪犯于肺，肺气上逆而发，使咳嗽反复发作或加重，迁延不愈[5]，其中风邪伏肺为慢性咳嗽的主要病机。临床常见证型有风邪伏肺证、湿热郁肺证、肺阳亏虚证、寒饮伏肺证、痰湿阻肺证、肺阴亏虚证[5-6]。此外，我们认为慢性咳嗽具有肺脾相关的特点，慢性咳嗽病位主要在肺，与脾胃密切相关[12]。治疗当以祛风宣肺为主，注重肺脾同治，随证加减。

不同病因引发的慢性咳嗽，在症状表现和病机上有共同之处，如咽痒，遇冷风异味诱咳等，与风邪“善行数变”“无风不作痒”特点相同，风邪伏肺证也在慢性咳嗽各证型中比例最高[13]，这些皆体现出风邪伏肺是慢性咳嗽的共同病机[5]。因此，我们在选择须治法时应围绕风邪伏肺这一共同病机进行辨证论治。祛风宣肺就是慢性咳嗽的基本治法，该治法常用药物中炙麻黄、黄芩、前胡、厚朴、炙紫菀、炙款冬花、细辛、青风藤、桔梗、荆芥、生甘草等与风邪伏肺证相关性最强。炙麻黄具有祛风宣肺之功，为“肺经专药”[14];前胡可疏风散邪，降气止咳;炙紫菀、炙款冬花宣肺止咳化痰;厚朴可降肺胃之气，合炙麻黄、前胡以使宣降得宜;黄芩入肺经，清热泻火，因诸药偏温而风邪伏肺证寒热不显，加黄芩可平调寒热。以上5味药是风邪伏肺证常用药物，也是慢性咳嗽用药频率较高的药物。治疗风邪伏肺证常用辛味、苦味药，寒热平调。辛味药具有发散作用，祛风多用辛味药。慢性咳嗽患者肺气失于宣降，辛味药能升、能散，而苦味药多能降泄，二者合用一升一降，可调畅肺脏宣发肃降，与我们常说“辛开苦降”法治疗脾胃疾病相似，现代医家也有从“辛开苦降”角度来论治疗肺系疾病者[15]。

既往研究表明，肺脾两脏从生理、病理两方面均具密切相关，慢性咳嗽也具有肺脾相关的病机特点[16]。脾属土，肺属金，二者“母子”关系;手太阴肺经、足太阴膀胱经为同名经脉，同气相求，肺主气，脾为气血生化之源;肺为水之上源，脾主运化水湿。两者生理上相互联系。《素问·咳论篇》[17]云：“五脏六腑皆令人咳，非独肺也。”“五脏之久咳……此皆聚于胃，关于肺。”《素问病机气宜保命集·咳嗽》中指出“咳嗽……盖因伤于肺气而咳，动于脾湿因咳而为嗽也”。《杂病源流犀烛·咳嗽哮喘源流》[18]言“肺不伤不咳，脾不伤不久咳”皆说明了咳嗽，尤其是久咳与肺脾两脏密切相关。湿热郁肺证、寒饮伏肺证、痰湿阻肺证、肺阳亏虚证、肺阴亏虚证的形成均具有肺脾相关的特点[12]。中焦脾胃运化失司，内生湿热，上干于肺，阻遏气机，肺失宣降，肺气上逆，发为咳嗽，湿热之邪黏腻难化，久而不去，反复发作，迁延不愈，而形成慢性咳嗽湿热郁肺证[19]。感受外邪、贪凉饮冷或药食所伤，致肺脾阳虚、寒饮内伏，再次感受风寒之邪或进食寒凉药食物，则内外合邪，而致肺失宣降，肺气上逆而致咳，形成慢性咳嗽肺阳亏虚证、寒饮伏肺证[20-21]。脾虚失运、痰湿内停，痰湿之邪上贮于肺，痰湿阻肺、肺气壅闭，上逆为咳，形成慢性咳嗽痰湿阻肺证[12]。热病后期，耗气伤津、肺阴亏虚、阴虚火旺，若热邪伤及胃之津液，胃阴不足，不能上承濡润肺臟，肺失濡润，气逆作咳，形成慢性咳嗽肺阴亏虚证[12]。治疗上述证型时均应注重肺脾同治。本研究发现，治疗湿热郁肺证、寒饮伏肺证、痰湿阻肺证时多用苦味、辛味药，苦味药能泄能燥，去中焦湿浊，辛味药能行能散，理中焦气机。二者合用使中焦气机得顺，湿热痰饮得去，咳嗽易除。故上述3证的治法从调畅中焦气机方面体现出肺脾同治的特点。本研究发现，治疗肺阳亏虚证常用药物如桂枝、白术、茯苓，体现苓桂术甘汤温阳健脾之意，治疗肺阴亏虚常用药物如麦冬、芦根、白茅根等养阴生津之品均入肺、脾经，肺阳亏虚需温阳健脾，肺阴亏虚需滋肺脾阴，因此“虚则补其母”为治疗此二证时肺脾同治的体现。

肺为娇脏，不耐寒热，治疗肺脏疾病寒热药物不能过于偏颇。风邪伏肺证患者寒热表现多不明显，其药物寒热配伍也需得当[6，22]。治疗该证的常用药物中，炙麻黄、厚朴、炙紫菀、炙款冬花等为温热药物，黄芩、前胡等为寒凉药物，二者需搭配得当，寒温适度。湿为阴邪，热为阳邪，故治疗湿热郁肺证二者需兼顾，以温热药化湿，以寒凉药清热。研究表明治疗该证以寒凉药物为主，但仍需加入佩兰、白豆蔻等温燥之品以化湿燥湿。痰湿阻肺以温药为主，但用药过温易生痰热、湿热，需加寒凉药物反佐。治疗肺阳亏虚证、寒饮伏肺证需以温热药为主，治疗肺阴亏虚证需以寒凉药为主，但用药过亦不可过热、过寒，以防损及肺阴、肺阳。

慢性咳嗽病因病机复杂，因此遣方用药也需配伍得当。祛风宣肺为基本治法;遣方用药须兼顾宣降共施，寒温并用，肺脾同治。本研究通过因子分析降维将功效相似、治疗目的相近的药物纳入各组合中;通过二元Logistic回归明确药物组合与证型的关联性，从而获得不同证型的治法。应用上述方法，所得结果与本团队既往研究基本一致[5]，与中医理论相符合，提高了分析结果的准确度与可信度，为研究慢性咳嗽治法用药规律提供依据。

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