基于数据挖掘的膝骨关节炎中药熏洗用药规律研究

2021-08-11邹昆郭万首张启栋刘沛黄诚王卫国

世界中医药 2021年10期

邹昆郭万首张启栋刘沛黄诚王卫国

摘要目的：基于中医传承辅助平台V2.5（TCMISS V2.5）研究膝骨关节炎中药熏洗处方的用药规律。方法：通过收集中国期刊全文数据库（CJFD）、中国学术期刊数据库（CSPD）、中文科技期刊数据库（CCD）、PubMed数据库建库至2019年11月中药熏洗治疗膝骨关节炎的处方，输入中医传承辅助平台V2.5，分析处方中各种中药的应用频次、性味归经、关联规则和新方分析。结果：对筛选出的372首中药处方进行分析，应用最多的前3位依次为透骨草、红花、伸筋草，归经以肝、心、脾、肾经为主，药性以温为主，药味以辛、苦、甘为主，新方组合11条。结论：中药熏洗治疗膝骨关节炎以海桐皮汤为主方，治法主要是祛湿散寒、化瘀通络，治肝是关键，兼顾心脾肾。

关键词膝骨关节炎;中药熏洗;用药规律;数据挖掘;中医传承辅助系统;关联规则;归经

Abstract Objective：To analyze the medication rule in herbal fumigation for knee osteoarthritis（KOA）by using Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System v2.5（TCMISS v2.5）.Methods：Herbal fumigation prescriptions for KOA from CNKI，VIP，Wanfang and PubMed database from the establishment of the databases to 2019 was collected，then the data entered into TCMISS v2.5.Analyze the frequency of application of various traditional Chinese medicinal in prescriptions，the characteristics and flavors of meridians，association rules and new prescription were analyzed.Results：Based on the analysis of 372 herbal fumigation prescriptions，it was found the top 3 most commonly used were Phryma leptostachya Linn.，Flos Carthami，Herba Lycopodii.The meridian tropism were mainly of liver，heart and spleen.The medicinal properties were mainly warm，and flavor were mainly pungent，bitter and sweet，and 11 prescriptions were found.Conclusion：Herbal fumigation for the KOA is mainly used by classic prescription Haitongpi Decoction.The method of treatment is to eliminate cold and dampness，activate blood and resolve stasis and remove obstructions in the meridians.Treating the liver is the first.The second is to take care of the heart，spleen and kidney.

Keywords Knee Osteoarthritis; Chinese medicinal fumigation; Medication rule; Data mining; Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System; Association Rules; Meridian Tropism

中圖分类号：R274.9;R255.6;R684.3文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.10.009

膝骨关节炎（Knee Osteoarthritis，KOA）是膝关节的退行性疾病，其主要症状是疼痛、活动受限、关节畸形[1]。国内症状性膝骨关节炎的发病率是8.1%，女性（10.3%）高于男性（5.7%），且与年龄正相关，与经济水平、文化程度负相关[2]。此外，存在地域性差异，西南地区患病率最高（13.7%），其次西北部（10.8%），中南部（7.8%），东北部（7.0%），最低的是东部（5.5%）和北部（5.4%）。中医药治疗KOA的方法包括：针灸、推拿、中药内服和熏洗[3]。中药熏洗疗法历史悠久，最早见于《五十二病方》，在治疗KOA上发挥着重要作用，能有效缓解疼痛、改善关节功能[4-5]。由于中医文献数据的快速积累，治疗KOA的中药熏洗处方众多，有必要对这些中药处方进行用药规律总结[6]，本研究通过收集整理公开发表的治疗KOA的中药熏洗处方，应用中医传承辅助平台进行数据挖掘，旨在总结中药熏洗治疗KOA用药规律，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源来源于国家知识基础设施数据库（CNKI）、中国学术期刊数据库（CSPD）、中文科技期刊数据库（CCD）、PubMed数据库的文献中治疗KOA的中药熏洗方。

1.2 检索策略时间限定：从建库至2019年11月，剔除中药描述不完整、中药剂量不全及组成重复的文献，筛选出熏洗方372首。中文检索词包括：膝骨关节炎、膝痹、中药熏洗。英文检索词包括：“herbal fumigation”“knee osteoarthritis”，文献筛选流程及结果如图1所示。

1.3 纳入标准 1）文献中诊断标准符合KOA中西医临床诊断;2）采用含有中药熏洗方法治疗KOA的临床研究及中医大家经验文献;3）所用方剂具有明确的药味组成;4）文献具有明确的临床疗效标准。

1.4 排除标准 1）综述、实验研究类文献;2）描述中药不全或剂量不全的处方文献。

1.5 数据的规范与数据库的建立

1.5.1 数据库的建立处方录入将纳入文献中的372首处方输入Excel 2016，剔除重复文献后，在中医传承辅助平台中的“平台管理”的“方剂管理”中新建“熏洗方”类别。所有录入文献放在该目录下。

1.5.2 数据库的规范根据2015年版《中华人民共和国药典》规范纳入中药名词，药典未收录的药物则参照《中华本草》，由2名人员审核数据，确保其准确性。

1.6 数据分析点击中医传承辅助平台中“数据分析”模块中“方剂分析”功能，选择“熏洗方”类别，提取出处方372首。

2 结果

2.1 用药频次点击“方剂分析”中的“频次统计”，这372个处方中共用191种中药，其中使用频次≥80的中药有21味，前3位分别是透骨草、红花、伸筋草。这21味中药是中药熏洗治疗KOA的常用中药，将这些常用中药的四气五味和归经，用途分类制作network.xlsx和type.xlsx文档，导入Cytoscape软件[7]，借助Cytoscape的NetworkAnalyzer工具计算网络中节点的拓扑学属性，根据度值（Degree）和介度（Betweeness）生成常用中药-四气-五味-归经-用途网络图。见图2。其中黄色圆形表示中药，红色三角形表示中药归经，绿色菱形表示五味，蓝色六边形表示四气，紫色八边形表示中药用途分类。见表1。

2.2 中药归经分布点击“统计报表”中选择“熏洗方”类别，然后点击“基本信息统计”，统计中药归经使用频次前4位的分别是肝、心、脾、肾经。见表2。

2.3 药物性味分布同上点击“基本信息统计”，统计四气使用频次前3位的分别是温、平、寒，五味使用频次前3位的分别是辛、苦、甘。见表3。

2.4 基于关联规则的方剂组方規律分析点击“数据分析”，选择“熏洗方”后点击“组方规律”，选择支持度≥95，置信度≥0.7，出现最多的前3位分别是“伸筋草、透骨草”“红花、透骨草”“红花、伸筋草”。见表4。将表4中得到透骨草、伸筋草、红花、独活、川牛膝、威灵仙、海桐皮、当归、制川乌、制草乌、乳香、没药、艾叶这13味中药关联规则，使用2.1中的方法导入Cytoscope，得到常用中药组方网络图。见图3。其中核心中药是透骨草、红花、伸筋草、川牛膝。从关联规则研究中可以看出，乳香、没药同用，制川乌、制草乌同用，威灵仙，伸筋草常与透骨草搭配。见表5。

2.5 新处方分析利用无监督的熵层次的聚类算法，设置相关度为8、惩罚度为4，进行聚类分析。得到17 701条药物两两之间的关联度，取前100条药物两两之间的关联度值，使用2.1中的方法导入Cytoscope，得到处方中药物组合关联规则网络图，线越粗表示药物与药物之间的关联度大。见图4。得到治疗KOA的新处方11首，将新处方的中药导入Cytoscope，得到新方的药物核心组合网络展示（图5）和基于熵层次聚类的治疗KOA新处方网络展示（图6）。

3 讨论

KOA是骨科常见疾病，归属于中医学“骨痹”“膝痹”范畴[8]，属于狭义痹病中的肢体经络痹病。正气不足是膝痹的内在因素和病变的基础，故《济生方·痹》云：“皆因体虚，腠理空疏，受风寒湿气而成痹也。”[9]感受外邪有感受风寒湿邪和风湿热邪，患者因久居潮湿，冒雨涉水，或睡卧当风，或寐冒雾露，正如《素问·痹论》曰：“风寒湿三气杂至，合而为痹也。”[10]或患者田间冒暑作业，处于天暑地蒸之中，或处于高温高湿的车间、作坊之中，致风湿热邪乘虚侵袭人体。该病初犯属实，久病必耗伤正气而虚实夹杂，伴见气血亏虚，肝肾不足的证候。中药熏洗可通过药物及热力对病灶皮肤的双重刺激、舒筋活络、改善血液循环及局部组织的营养代谢[11]。《圣济总录·风湿痹》[12]记载治风湿痹不仁，肢体疼痛，宜海桐皮汤方。本研究筛选的中药熏洗方372首，其中有7篇文献提到使用海桐皮汤，4篇文献提到使用独活寄生汤，其余多为院内制剂或自拟经验方，共应用191种中药，使用频次≥80的21味中药与《医宗金鉴》中海桐皮汤（海桐皮、伸筋草、透骨草、乳药、没药、防风、白芷、川芎、当归、夏枯草、威灵仙、艾叶）只相差“白芷”和“夏枯草”2味，统计结果与经典方剂基本相符[13]。

3.1 单味药分析使用频率前10味的中药分别为透骨草、红花、伸筋草、川牛膝、威灵仙、当归、独活、制川乌、乳香、川芎。透骨草祛风除湿，解毒止痛。用于风湿关节痛，《本草纲目》：“治筋骨一切风湿疼痛挛缩，寒湿脚气。”[14]红花活血通经，散瘀止痛，可用于外科的跌扑损伤，疮疡肿痛。《本草纲目》：“活血、润燥、止痛、散肿、通经。”[14]伸筋草祛风除湿，舒筋活络。用于关节酸痛，屈伸不利。《本草拾遗》：“主久患风痹，脚膝疼冷，皮肤不仁，气力衰弱。”[15]川牛膝逐瘀通经，通利关节，利尿通淋，主治外科的关节痹痛，足痿筋挛，跌扑损伤。《四川中药志》：“祛风利湿，通经散血。治寒湿腰腿骨痛，足痿筋挛，妇女经闭及症瘕，淋病，尿血，阴痿、失溺。”[16]威灵仙祛风除湿，通络止痛。主治外科的风湿痹痛，肢体麻木，筋脉拘挛，屈伸不利。《开宝本草》：“腰膝冷疼及疗折伤。”[17]当归补血活血，调经止痛，润肠通便，王好古云：“当归主痿躄嗜卧，足下热而痛。”[18]独活祛风除湿，通痹止痛。用于风寒湿痹，腰膝疼痛，少阴伏风头痛，李杲：“治风寒湿痹，酸痛不仁，诸风掉眩，头项难伸。”[18]川乌祛风除湿，温经止痛。用于风寒湿痹，关节疼痛，心腹冷痛，寒疝作痛，麻醉止痛。乳香活血止痛，用于外科的筋脉拘挛，跌打损伤，疮痈肿痛。《珍珠囊》：“乳香定诸经之痛。”[19]川芎活血行气，祛风止痛，主治外科的胸胁刺痛，跌扑肿痛，头痛，风湿痹痛。《神农本草经》：“川芎主中风入脑头痛，寒痹，筋挛缓急，金创，妇人血闭无子。”[20]从这前10味的中药可看成都是中药熏洗治疗寒痹和关节疼痛的常用药，都有文献记载相应的功效。

3.2 药类分析常用熏洗中药分类主要是祛风湿药、活血化瘀药、解表药、温里药、补虚药、止血药。基于现代文献的膝骨关节炎中医证型与证素分布规律研究发现KOA常见证型为肝肾亏虚（17.65%）、瘀血痹阻（12.40%）、风寒湿痹（11.76%），这与膝痹正气不足是本，感受外邪是因有关[21]。提示临床上如果疾病新发应以祛湿散寒、化瘀通络为主，如果久病必伤正气，提示补肝肾。祛风湿药功效祛除风湿，解除痹痛正对膝痹病的主症。活血化瘀药的共同功效是通行血脉、调畅血气、祛除瘀滞。行痹者，病处行而不定，当散风为主，盖治风先治血，血行风自灭也。痛痹者，寒气凝结，阳气不行，痛有定处，当温里散寒。着痹者，肢体重着不移，疼痛麻木，当祛湿散寒[22]。在治疗痹证中使用解表药（桂枝、细辛、防风）有助于解散风邪，温通经络，图2中的止血药是艾叶，取其散寒止痛的功效，从中可以看出一味中药往往有多种功效，可能属于中药多个分类。

3.3 性味归经分析用药归经以肝、心、脾、肾经为主、药性以温为主，药味以辛、苦、甘为主。肝主筋，而膝为筋之府。《张氏医通·膝痛》：“膝为筋之府，……膝痛无有不因肝肾虚者，虚则风寒湿气袭之。”[22]从常用中药的归经也与KOA基于肝脾肾三脏论“脏-经-筋-穴”的整体论相关[23]。KOA的病机认为湿邪侵袭、兼夹风寒、阻滞脉络、聚而成痰、痰瘀互结、凝聚骨节、则发为骨痹[24-25]，病痰饮水者、当以温药和之。辛，能散能行、行气活血药多具辛味。苦，能泻、能燥、能坚。着痹者，当苦药燥湿散寒。甘，能补、能缓、能和，补益肝肾类药物多属甘，提示我们能否在中药熏洗药物中辨证加减补益肝肾类药物[26]。

3.4 中药药对挖掘与新方分析临床常用中药熏洗药对有“伸筋草-透骨草”“红花-透骨草”“伸筋草-川牛膝”“川牛膝-透骨草”“没药-乳香”“制草乌-制川乌”等。以上药对并非单纯随机叠加组合、而是历代医家临证用药的精华、是人们在长期医疗实践中总结的、能提高疗效、扩大应用范围、减少不良反应[27]。新药对有“桑寄生-肉桂”“独活-木瓜”“白芍-透骨草”等，提示我们在临床中应用这些药对查看疗效。本研究基于复杂系统熵聚类分析、挖掘出“续断-苏木-杜仲”“宽筋藤-两面针-爬山虎”“威灵仙-乳香-刘寄奴”等非常用药物组合，组成“续断-苏木-杜仲-地龙”“宽筋藤-两面针-爬山虎-半枫荷”“威灵仙-乳香-刘寄奴-熟地黄-没药”等新药物组合处方、获得传统文献整理和统计不能发现的隐性知识和信息、为中药熏洗治疗KOA提供参考[11]。

综上所述，我们运用中医传承辅助系统对中药熏洗治疗KOA的处方进行数据挖掘，初步总结了组方用药规律：以治寒湿为主，治肝是关键，兼顾心脾肾，应以祛湿散寒、化瘀通络为主要治法，方剂建议以海桐皮汤为主方。通过无监督的熵层次聚类算法得到的新方对于治疗KOA具有一定的参考价值，但仍有待臨床和基础试验研究的进一步验证。中医传承辅助系统将以传统的经验传承方法与数据挖掘技术相结合，为中医数据挖掘的研究提供了一个良好的平台[28-29]。

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