清胃散加减方治疗牙周炎的Meta分析

2021-08-11孟颖徐泳严国俊孙戡平马晓斐潘金火

世界中医药 2021年10期

孟颖徐泳严国俊孙戡平马晓斐潘金火

摘要目的：系统评价清胃散加减方治疗牙周炎的临床疗效。方法：计算机检索PubMed、Cochrane library、Embase、国家知识基础设施数据库（CNKI）、中国学术期刊数据库（CSPD）、中文科技期刊数据库（CCD）数据库，检索清胃散加减方治疗牙周炎的随机对照试验（RCT），检索时限从建库到2020年5月。由2名研究者按照纳入和排除标准进行文献筛选及资料提取，按照Cochrane质量评分标准对纳入文献进行质量评价，运用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果：共纳入12个RCT，962例受试者，对照组491例，观察组471例。结果显示利用清胃散加减方观察组与对照组比较，牙周炎患者的牙周探诊深度（PD）（MD=-0.87，95%CI为-1.11～-0.62，P<0.000 01）、菌斑指数（PI）（MD=-0.60，95%CI为-0.80～-0.40），P<0.000 01）、牙龈指数（GI）（MD=-0.90，95%CI为-1.06～-0.73），P<0.000 01）、牙齿松动度（MD）（MD=-0.25，95%CI为-0.41～-0.08，P=0.003）、龈沟出血指数（SBI）（MD=-0.79，95%CI为-0.99～-0.58，P<0.000 01）均显著降低。结论：利用清胃散加减方治疗牙周炎临床疗效显著，且优于对照组。但纳入的临床研究在数量及质量上存在一定局限性，仍需更多大样本、多中心、高质量的RCT来进一步验证。

关键词清胃散;牙周炎;Meta分析;牙周探诊深度;菌斑指数;牙龈指数;牙齿松动度;龈沟出血指数

Abstract Objective：To systemically evaluate the clinical efficacy of modified Qingwei Powder in treatment of periodontitis.Methods：All of randomized controlled trials（RCT）about the modified Qingwei powder in treatment of periodontitis were retrieved in PubMed，Cochrane Library，Embase，CNKI，CSPD，CCD from database inception to May 2020.A total of 2 researchers conducted literature screening and data extraction according to inclusion and exclusion criteria.According to the Cochrane quality scoring standard，the quality of the included literature was evaluated，and the RevMan 5.3 software was used for meta-analysis.Results：A total of 12 trials with 962 patients were include，with 491 patients in the control group and 471 patients in the test group.The results showed that compared with the control group，modified Qingwei Powder Formula group can significantly decrease the pocket probing depth [MD=-0.87，95%CI（-1.11 to -0.62），P<0.000 01]，plaque index[MD=-0.60，95%CI（-0.80 to -0.40），P<0.000 01]，gingival index[MD=-0.90，95%CI（-1.06 to -0.73），P<0.000 01]，tooth mobility degree[MD=-0.25，95%CI（-0.41 to -0.08），P=0.003] and sulcus bleeding index[MD=-0.79，95%CI（-0.99 to -0.58），P<0.000 01].Conclusion：Modified Qingwei Powder in the treatment of periodontitis is significant and superior to the control group.But in view of the limitations in the quantity and quality of clinical studies，this conclusion still needs to be further verified by more large-scale，multicentric and high-quality randomized controlled trials.

Keywords Qingwei Powder; Periodontitis; Meta-analysis; Pocket probing depth; Plaque index; Gingival index; Tooth mobility degree; Sulcus bleeding index

中图分类号：R287;R276.8;R289.5;R781.4+2文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.10.008

牙周炎（Periodontitis）是一种侵犯牙周软硬组织的慢性炎症性疾病，临床表現主要为牙龈出血、牙周袋形成、牙周附着丧失、牙槽骨吸收、牙齿松动等[1]。研究表明，牙周炎为菌斑生物膜和宿主免疫反应共同作用所致[2]，内分泌、吸烟、环境、遗传因素等为牙周炎发生的重要影响因素[3]。该疾病在世界范围内具有较高的患病率，在我国更为突出[4]。牙周炎严重影响患者的咀嚼功能，甚至会导致牙齿脱落，对患者的身心健康造成严重影响[5]。目前，现代医学治疗牙周炎主要以抑制细菌生长为主，主要治疗手段为牙周基础治疗，辅助使用甲硝唑、头孢拉定等抗生素类药物，抑制细菌DNA合成[6]。

中医学认为，牙周炎属于“牙宣”“牙痈”“齿衄”等范畴。通常因饮食不节所致脾胃蕴湿化热、上熏口齿，抑或肾虚精亏、肾精不能上达、齿失濡养所致。治宜清泄胃火、消肿止痛、滋补肾阴、益髓固齿[7]。牙周炎的中医辨证分型可分为肾阴亏虚型、胃火上燔型、气血不足型3类，中药方剂对牙周炎的治疗可从肾论治、从胃论治、从气血论治[8]。清代顾世澄所著的《疡医大全》中提出：“凡血从齿缝中或齿根出者，谓之齿衄……亦有胃热而齿断出血者，阳明气血俱多，火旺则血如潮涌，善饮者多犯此。宜清其热，清胃散主之。”[9]

目前，已有不少关于清胃散加减方治疗牙周炎的临床研究报道，但未有文献对其有效性进行系统评价。因此，本研究收集了清胃散加减方治疗牙周炎的RCT进行分析，旨在对清胃散加减方治疗牙周炎的有效性进行系统评价，以期为临床合理用药提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索计算机检索PubMed、Cochrane library、Embase、国家知识基础设施数据库（CNKI）、中国学术期刊数据库（CSPD）、中文科技期刊数据库（CCD）数据库，检索从建库至2020年5月所有相关文献，中文检索词为“清胃散”“牙周炎”，英文检索词为：“Qingwei powder”“periodontitis”。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型国内外公开发表的关于清胃散加减方治疗牙周炎的随机对照研究。

1.2.2 研究对象牙周炎患者。

1.2.3 干预措施对照组给予基础治疗或在此基础上给予常规西药治疗，观察组给予基础治疗加清胃散加减方治疗，或在对照组基础上给予清胃散加减方治疗。基础治疗包括口腔卫生宣教与指导、口腔自洁、龈上洁治、龈下刮治与根面平整（Scaling and Root Planning，SRP）等，常规西药包括甲硝唑、头孢拉定等，清胃散加减方的治疗方式包括含漱、口服及含漱加口服。

1.2.4 质量评价标准结局指标：牙周探诊深度（Pocket Probing Depth，PD）;菌斑指数（Plaque Index，PI）;牙龈指数（Gingival Index，GI）;牙齿松动度（Tooth Mobility Degree，MD）;龈沟出血指数（Sulcus Bleeding Index，SBI）[10]。

1.3 排除标准 1）重复或不全的文献;2）非英文、非中文文献;3）重复发表的学术论文或会议文章，期刊论文与学位论文重复的文献;4）非随机对照试验;5）观察组未使用清胃散加减方治疗的文献;6）观察指标中未含本实验选定结局指标的文献。

1.4 资料提取 2名研究者独立完成文献筛选、提取资料、交叉核对等工作，并对纳入的研究进行偏倚风险评价。如遇分歧，则通过讨论或与第3位研究者协商解决。依据PICO原则，对纳入研究的基本资料进行收集，包括文章题目、作者、研究例数、治疗方案、疗程、结局指标、研究结果等。

1.5 方法质量与偏倚风险评价由2名评价员进行，按照Cochrane风险偏倚评价法，对纳入研究的RCT进行方法学质量及偏倚风险评价。评价项目包括随机方案、分配隐藏、参与者盲法、结果评估盲法、不完整结果数据、选择性报告结果等。偏倚度归类：低偏倚风险、未知偏倚风险、高偏倚风险。

1.6 统计分析以Excel软件记录文献资料，采用RevMan 5.3统计软件进行数据分析，二分类变量选用相对危險度（RR）及其95%置信区间（CI），连续型变量选用平均差值（MD）及其95%CI值。采用χ2检验进行异质性分析，采用I2对纳入文献进行统计学异质性的量化分析。若异质性显著（P≤0.10，I2≥50%），则选用随机效应模型;若异质性不显著（P≥0.10，I2≤50%），则选用固定效应模型。对于纳入研究数量≥10的指标，采用森林图和漏斗图对纳入研究进行发表偏倚分析。

2 结果

2.1 文献检索结果各数据库共检索出127篇文献，通过排除重复文献，阅读标题、摘要、全文，再结合纳入与排除标准，最终纳入12篇RCT，包含962例患者，对照组491例，观察组471例。筛选流程见图1。

2.2 纳入研究表所有纳入的RCT中，7项研究的观察组是在对照组基础上直接加清胃散治疗[11，13，15-19]，3项研究的对照组使用基础治疗加常规西药治疗、观察组使用基础治疗加清胃散治疗[20-22]。2项研究的对照组使用基础治疗加常规西药治疗、观察组使用基础治疗加清胃散结合针刺治疗[12，14]。见表1。

2.3 偏倚风险评价所有纳入研究均为随机对照试验，其中有6篇文献具体描述了随机方法，5篇仅提及随机，1篇使用了错误的随机方法;所有文献均未提及分配隐藏方案的实施;1篇文献采用盲法，3篇文献未采用盲法，其余未提及;所有研究均无退出或失访人员，不存在不完整资料偏倚的可能。见图2～3。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 牙周探诊深度（PD） 12项纳入研究分析患者治疗前后PD的变化[11-22]。共计962例患者，其中观察组491例，对照组471例。通过对不同干预措施进行亚组分析，观察组与对照组PD比较，总体异质性检验结果为P<0.000 01，I2=96%，各亚组分析均选用随机效应模式。结果显示，基础治疗+清胃散组与基础治疗组PD比较，Meta分析结果为MD=-0.67，95%CI为-1.41～0.07，P=0.07，提示基础治疗+清胃散组PD显著低于基础治疗组;基础治疗+清胃散组与基础治疗+常规西药组PD比较，Meta分析结果为MD=-1.14，95%CI为-1.47～-0.80，P<0.000 01，提示基础治疗+清胃散组PD显著低于基础治疗+常规西药组;基础治疗+常规西药+清胃散组与基础治疗+常规西药组PD比较，Meta分析结果为MD=-1.03，95%CI为-1.28～-0.77，P<0.000 01，提示基础治疗+常规西药+清胃散组PD显著低于基础治疗+常规西药组;基础治疗+清胃散+针刺治疗组与基础治疗+常规西药组PD比较，Meta分析结果为MD=-0.62，95%CI为-0.75～-0.49，P<0.000 01，提示基础治疗+清胃散+针刺治疗组PD显著低于基础治疗+常规西药组。见图4。

2.4.2 菌斑指数（PI） 9项纳入研究分析患者治疗前后PI的变化[11，13-17，19-21]。共计776例患者，其中观察组398例，对照组378例。通过对不同干预措施进行亚组分析，观察组与对照组PD比较，总体异质性检验结果为P<0.000 01，I2=98%，各亚组分析均选用随机效应模式。结果显示，基础治疗+清胃散组与基础治疗组PI比较，Meta分析结果为MD=-0.58，95%CI为-0.74～-0.42，P<0.000 01，提示基础治疗+清胃散组PI显著低于基础治疗组;基础治疗+清胃散组与基础治疗+常规西药组PI比较，Meta分析结果为MD=-0.28，95%CI为-1.46～0.91，P=0.65，提示基础治疗+清胃散组与基础治疗+常规西药组差异无统计学意义;基础治疗+常规西药+清胃散组与基础治疗+常规西药组PI比较，Meta分析结果为MD=-0.74，95%CI为-0.78～-0.70，P<0.000 01，提示基础治疗+常规西药+清胃散组PI显著低于基础治疗+常规西药组;基础治疗+清胃散+针刺治疗组与基础治疗+常规西药组PI比较只有一篇纳入文献，MD=-0.81，95%CI为-0.90～-0.72，P<0.000 01，提示基础治疗+清胃散+针刺治疗组PI显著低于基础治疗+常规西药组。见图5。

2.4.3 牙龈指数（GI） 8项纳入研究分析患者治疗前后GI的变化[12，14-15，17-18，20-22]。共计569例患者，其中观察组292例，对照组277例。通过对不同干预措施进行亚组分析，观察组与对照组GI比较，总体异质性检验结果为P<0.000 01，I2=97%，各亚组分析均选用随机效应模式。结果显示，基础治疗+清胃散组与基础治疗组GI比较只有一篇纳入文献，MD=-0.95，95%CI为-1.03～-0.87，P<0.000 01，提示基础治疗+清胃散组GI显著低于基础治疗组;基础治疗+清胃散组与基础治疗+常规西药组GI比较，Meta分析结果为MD=-0.52，95%CI为-0.99～-0.04，P=0.03，提示基础治疗+清胃散组GI显著低于基础治疗+常规西药组;基础治疗+常规西药+清胃散组与基础治疗+常规西药组GI比较，Meta分析结果为MD=-0.78，95%CI为-0.91～-0.65，P<0.000 01，提示基础治疗+常规西药+清胃散组GI显著低于基础治疗+常规西药组;基础治疗+清胃散+针刺治疗组与基础治疗+常规西药组GI比较，Meta分析结果为MD=-1.48，95%CI为-1.57～-1.39，P<0.000 01，提示基础治疗+清胃散+针刺治疗组GI显著低于基础治疗+常规西药组。见图6。

2.4.4 牙齿松动度（MD） 6项纳入研究分析患者治疗前后MD的变化[12，14-15，19，21-22]。共计463例患者，其中观察组233例，对照组230例。通过对不同干预措施进行亚组分析，观察组与对照组MD比较，总体异质性检验结果为P<0.000 01，I2=94%，各亚组分析均选用随机效应模式。结果显示，基础治疗+清胃散组与基础治疗+常规西药组MD比较，Meta分析结果为MD=-0.07，95%CI为-0.37～0.24，P=0.67，提示“基础治疗+清胃散”与基础治疗+常规西药组差异无统计学意义;基础治疗+常规西药+清胃散组与基础治疗+常规西药组MD比较，Meta分析结果为MD=-0.54，95%CI为-1.22～0.15，P=0.13，提示基礎治疗+常规西药+清胃散组与基础治疗+常规西药组差异无统计学意义;基础治疗+清胃散+针刺治疗组与基础治疗+常规西药组MD比较，Meta分析结果为MD=-0.16，95%CI为-0.29～-0.03，P=0.01，提示基础治疗+清胃散+针刺治疗组MD显著低于基础治疗+常规西药组。见图7。

2.4.5 龈沟出血指数（SBI） 5项纳入研究分析患者治疗前后SBI的变化[12，14，16-17，19]。共计425例患者，其中观察组215例，对照组210例。通过对不同干预措施进行亚组分析，观察组与对照组SBI比较，总体异质性检验结果为P<0.000 01，I2=94%，各亚组分析均选用随机效应模式。结果显示，基础治疗+清胃散组与基础治疗组SBI比较只有一篇纳入文献，MD=-1.18，95%CI为-1.29～-1.07，P<0.000 01，提示基础治疗+清胃散组SBI显著低于基础治疗组;基础治疗+常规西药+清胃散组与基础治疗+常规西药组SBI比较，Meta分析结果为MD=-0.71，95%CI为-0.76～-0.66，P<0.000 01，提示基础治疗+常规西药+清胃散组SBI显著低于基础治疗+常规西药组;基础治疗+清胃散+针刺治疗组与基础治疗+常规西药组SBI比较，Meta分析结果为MD=-0.65，95%CI为-0.75～-0.54，P<0.000 01，提示基础治疗+清胃散+针刺治疗组SBI显著低于基础治疗+常规西药组。见图8。

2.4.6 发表偏倚以牙周探诊深度（PD）作为分析指标，运用RevMan 5.3软件做漏斗图分析发表偏倚。结果显示，散点多于顶部集中分布，左右两侧基本不对称，提示可能存在发表偏倚，原因可能为纳入分析的文献数量有限。见图9。

3 讨论

牙周炎是口腔科多发病、常见病，和龋病并称为口腔科两大疾病。在我国，牙周炎发病率甚至高于龋病[23]。现代医学治疗牙周炎偏重局部治疗，疗效不尽如人意;中医治疗牙周炎是根据疾病和患者机体来处方，在局部治疗的同时，兼顾全身因素，辨证论治，具有一定的优势[24-25]。经典名方清胃散由黄连、生地黄、牡丹皮、当归身、升麻5味药组成。方中黄连为君，苦寒泻火，以清胃府积热;生地黄滋阴凉血，牡丹皮清热凉血，共为臣;佐以归身，养血和血;升麻与黄连相伍，升阳散火、清热解毒，并为阳明引经药，5味中药配伍使用，共奏清胃凉血之效，为中医治疗胃火牙痛的良方，在治疗胃火上燔所致的牙周炎方面具有良好疗效[26]。现代医学研究表明，清胃散对金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌有一定的抑制作用，能够增强巨噬细胞吞噬功能，抑制组织炎症及肉芽肿形成，同时具有一定的止血、镇痛及促进伤口愈合的作用，能够促进牙槽骨增生，且无刺激性和不良反应，值得在临床推广[21]。

本研究结果显示，利用清胃散加减方观察组牙周炎患者治疗前后的各项观察指标（PD、PI、GI、MD、SBI）均显著低于对照组，表明在牙周炎患者的治疗中运用清胃散加减方可以减少牙菌斑数量，降低菌斑附着厚度，减轻牙龈炎症及出血倾向，降低牙周探针深度及牙齿松动程度。比起常规西药结合基础治疗来治疗牙周炎，采用清胃散加减方结合基础治疗或清胃散加减方联合针刺疗法结合基础治疗的方法，可以更好更快地消除牙周炎症，且不良反应小，安全性较高。

尽管本研究制订了严格的纳入、排除标准，并进行了质量评价，但仍存在以下局限性：1）部分纳入研究未描述具体的随机分配方法、分配隐藏方案及盲法实施情况，临床证据等级偏低;2）本研究仅纳入5个结局指标，其他炎症控制指标如牙周探诊出血（BOP）阳性率等在本研究中尚未讨论;3）各项结局指标在纳入研究之间存在较大异质性，可能在一定程度上影响分析结果的可靠性;4）本研究虽纳入了962例患者，但样本量仍不够大，检验效能可能不够。以上局限性均可能使本次分析结果产生偏倚，从而降低研究结果的可靠性。

综上所述，清胃散作为古代经典名方，其加减方对于各种类型的牙周炎都具有很强的抗菌、消炎、止血及促进伤口愈合的作用，且治疗作用平稳、不良反应少，有望作为甲硝唑、头孢拉定等抗生素类药物的替代药物，用于牙周炎等牙周疾病的預防和治疗。然而，本研究仍存在一定的局限性，期待今后开展更多大样本、多中心、高质量的RCT来进一步评价清胃散加减方治疗牙周炎的临床疗效，为其临床应用提供更为可靠的依据。

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