不孕不育患者的遗传病因学研究进展

王蕊 李毅

摘  要：不孕不育主要是由多种病因导致的生殖功能障碍的状态。近年来，随着染色体显带技术及染色体细胞分子遗传学研究等新技术的不断进步，我们在研究中发现遗传因素是导致患者不孕不育的重要病因之一。本文就常见染色体的数目异常、结构异常导致患者不孕不育的临床研究进展情况进行了综述。

关键词：不孕不育;染色体异常;细胞遗传学

中图分类号：R698    文献标识码：A    文章编号：1009-8011（2021）-4-0015-03

不孕不育是生育期夫妇常见的一类生殖异常疾病，全球约10%～15%的生育期夫妇深受其困扰，女性和男性的因素约各占一半。其生殖障碍形成的原因主要包括内分泌水平异常、免疫因素、生殖器官结构异常、环境、遗传等多种因素。近年来，随着染色体显带技术及染色体细胞分子遗传学的研究等新技术的发展，遗传因素已被临床研究证实是导致不孕不育的重要病因之一，染色体数目和结构的正常，是机体表型及功能正常的基础，当染色體的数目、结构发生异常就会导致遗传物质的改变及其异常表达，从而在临床上引起相应的表现。如果生育期夫妇发生了染色体异常，就会引起其生育能力的降低，进而导致不孕不育的发生。

1  常染色体异常与不孕不育

不孕不育的患者中，常染色体的结构异常较数目异常更为常见，结构异常多可见于平衡易位、罗伯逊易位、臂间倒位。

平衡易位，在人类染色体的结构异常中最常见，因其没有导致其携带者的染色体丢失，所以其携带者的表型通常都是正常的。但是因为携带者仅产生的1/18的正常配子，所以可以导致不孕不育的发生，诱发子代产生严重的遗传效应，在临床上多表现为生育染色体异常儿、流产、死胎等[1]。

罗伯逊易位，因为其丢失的几乎全为异染色质，形成的新染色体几乎完整地保留了全部的基因，所以患者表型通常也是正常的。根据其所涉及染色体的情况可分为同源型和非同源型两种类型，同源型的患者是没有正常配子产生的;而非同源型的患者在临床上仅能产生1/6正常的配子，故而在临床上导致反复流产，而且生育先天愚型等染色体异常儿风险增加[2]。

倒位是指在一条染色体上发生两个断裂，断裂的中间段反转180°并与另两段再重新连接形成一条染色体[3]。根据断裂位置的不同可以将其分为臂间倒位和臂内倒位。因为臂间倒位只是发生了位置变化，没有遗传物质的产生和丢失，所以臂间倒位患者的临床表现一般也是正常的。但是由于染色体内同时出现的断裂重排可能会直接破坏此段染色体的基因结构从而直接影响其染色体基因的正常表达。目前有一些研究结果表明常染色体内也含有一些可以调控精子发生基因，当存有这些基因的一段染色体发生了倒位，可能会直接影响这基因功能的表达，从而造成患者无精、少精、弱精等，导致精液分析异常，造成不孕不育[4]。

9号染色体臂间倒位在染色体倒位中最为常见，以往认为9号染色体臂间倒位属于染色体多态性，但有学者认为位于其次缢痕区（p11q12）的倒位属于染色体多态性，超过了次缢痕区则可具有遗传效应，有学者则持有不同的意见，认为不管其倒位是否发生于次缢痕区，均可通过倒位产生遗传效应[5]。此外，有一些临床研究结果表明，在9号染色体上可能存在松弛素携带基因（rlx），该基因不但可以直接影响女性卵泡发育过程和子宫内膜，而且也可以影响男性精子的功能，所以当染色体倒位的涉及此基因时就被认为可以直接导致男性不育、女性复发流产以及胎儿出生缺陷[6]。

2  女性性染色体异常与不孕不育

X染色体因含有调控女性性腺的发育和生长发育的决定基因，因此能够调控女性生长及性器官发育的性染色体，所以当女性的X染色体发生了数目和（或）染色体结构的异常就容易直接导致女性的性腺及生长发育异常，使女性生育力的下降[7]。

特纳氏综合征是最常见的女性性染色体异常。这类综合征患者的主要表型为女型，其常见的核型为X单体、嵌合体、X染色体缺失、等臂X等。45，X染色体是最为经典的核型，约占全部患者的半数[8]，其主要发生原因为亲代配子在减数分裂时X染色体不分离，产生的X染色体缺失配子与含X染色体的正常配子受精形成。绝大多数的经典核型胚胎在妊娠早期就发生流产，可以正常存活的胚胎仅占少数[9]。45，X在临床上表现较为典型，表现为性腺发育不良、闭经、不孕、糖代谢异常、自身免疫功能性疾病、先天性的心脏病、肾脏发育畸形等[10]。嵌合体型特纳氏综合体核型患者的第二性征临床表现与正常核型患者和异常核型的比例有密切相关，正常核型所占的比重越多，患者的临床症状通常越轻。

超雌综合征也是临床中较为常见的，配子形成过程中X染色体不分离是此类核型产生的原因。绝大多数的患者是由于卵子的不正常分离现象所致，其中有70%以上发生在MI期，而且与其母亲年龄的增加有一定的相关性[11]。通常这类综合征患者表型都是正常的，少部分的可能患者伴有比较轻的新生儿出生缺陷，如新生儿眼距宽、小头畸形，也还有少部分的患者通常临床表现为卵巢功能异常、闭经、乳腺发育不良、智力低于常人、精神障碍，还有少部分的患者可能合并有泌尿生殖器系统、心血管系统的畸形[11]。

3  男性性染色体异常与不孕不育

正常情况下男性的染色体核型为46，XY， 男性性染色体的数目异常较为常见，主要是表现在性染色体的数目增多，常见的有X染色体的数目异常增加即克氏综合征，Y染色体增加即超雄综合征。

男性性染色体异常中最常见的核型就是47，XXY， 即克氏综合征。这类综合征患者通常的症状表现为身材细长，体征女性化，胡须和阴毛都比较稀少，睾丸发育的小而且硬，性功能低下，严重少弱精子症或者无精子症，性激素分泌水平异常等[12]。该异常核型产生的机制主要是其亲代的配子在形成过程中出现的X染色体不分离现象或者受精卵在有丝分裂时出现不分离的现象所致，有研究表明其异常配子60%来源于母亲，40%来源于父亲，且与父母的年龄呈正相关[12]。由于较正常多了一条异常X染色体，多余的这条X染色体就可能会抑制异常Y染色体的正常生殖功能表达，使曲细精管发生良性玻璃样病变或导致曲细精管纤维化，引起生精系统功能异常障碍从而导致克氏综合征病患者的不育。近年来，随着各项辅助生殖技术的快速发展，应用睾丸取精术联合单精子卵细胞内注射已经能够让克氏综合征患者拥有核型正常的生物学后代[12]。

超雄综合征最常见的染色体核型为47，XYY，通常表现为身材高大，部分患者可有性格异常，脾气暴躁，且具有攻击性。其多余的一条Y染色体，大多来源于其父亲新发精子的突变，也有一部分学者认为其多余的Y染色体可能是由其核型为47，XYY的父亲遗传而来。有研究发现，大部分患者是可以生育正常核型后代的，异常核型后代仅占1%或更低，但现仍有部分患者的睾丸发育不全，因多了1条Y染色体，精子生成的过程中导致了遗传不平衡状态，使得生精功能发生了严重损害，导致不育的发生[13]。

4  性反转综合征

46，XY女性性反转综合征，该类患者虽然是男性的染色体核型，但其第二性征表现为类似女性的外观，而且有不同程度的生殖器官发育异常。该类综合征的患者通常是第二性征发育差，性腺发育成条索状，外阴表现为女性外阴，阴蒂较为肥大，阴道比较短浅，而且阴道末端为盲端。有学者认为患者的Y染色体上与性别决定相关的基因SRY的突变、易位、缺失等所导致的性腺发育异常及功能障碍是其发病的机制[14];也有学者认为有些患者Y染色体上的SRY基因正常，而位于常染色体上的与睾丸性别决定有关的基因表达发生异常也是其发病的机制之一，X染色体上的TDF调节基因异常抑制了睾丸性别决定相关基因的表达是其另一发病的机制[14]。

46，XX男性性反转综合征，大多数患者因为出现无精症导致不育而就诊[15]。该类生殖异常患者临床多数可表现出较为明显的男性第二性征，但有不同严重程度的外生殖器发育异常，睾丸比较小，精液检查为无精子，无正常生育能力，常伴有分泌性激素水平的异常。有研究[16]表明其发病机制有以下四种：①在胚胎发育早期Y染色体丢失;②可能存在未被发现的或者隐性可能带有Y染色体的细胞系;③Y染色体上的决定性别的SRY基因易位到了常染色体上或者X染色体上;④常染色体或者X-連锁的基因发生突变后有可能具有了决定睾丸是否可以分化的功能。

综上所述，遗传因素是导致不孕不育的重要病因之一。随着现代染色体显带技术的进一步发展，以及细胞分子遗传学领域研究技术和染色体基因组学的不断进步，使我们对于这些染色体异常所可能导致的不孕不育问题有了更为深刻的认识和了解。对于不明确原因的不孕、反复流产的夫妇，应尽早进行染色体核型分析，以协助医生检查出其病因，并指导临床医师针对其病因确定个体化治疗方案。对于已经筛查出染色体异常而导致不孕不育的夫妇，可以针对其出现的染色体异常制定相应的个体化治疗的方案，行胚胎植入前诊断以及妊娠早中期产前筛查，提高妊娠率，尽量避免有染色体异常及其他出生缺陷的新生儿出生，提高整体人口素质。总而言之，对于不孕不育患者以及发育异常患者进行染色体核型分析对于整个社会及个体家庭都具有非常重大的意义。

参考文献

[1]刘文芳，李琳.染色体平衡易位八例[J].中华医学遗传学杂志，2020，37（2）：212-213.

[2]贾冬  ，王美岩，靖吉丽，等.染色体罗伯逊易位与不良孕产史及后代患病分析[J].中国实验诊断学，2018，22（9）：1671-1672.

[3]罗小芳，吴海燕，黄柳萍，等.产前诊断染色体倒位的临床效应研究[J].世界最新医学信息文摘，2019，19（64）：208-209+217.

[4]孙婷婷，贾音，伍小凤，等.4703例不孕不育患者染色体核型分析及临床意义[J].医学新知，2019，29（6）：597-602.

[5]陈欢，沈鉴东，谢佳孜，等.9号染色体倒位携带对于胚胎染色体及妊娠结局的影响[J].生殖医学杂志，2019，28（5）：509-514.

[6]宋旭梅，王贵杰，随瑞芝，等.男性生育异常与染色体多态相关性分析[J].生殖医学杂志，2019，28（5）：457-461.

[7]秦娟，何慧燕，赵鑫，等.染色体核型分析在性染色体异常患者诊断中的作用[J].海南医学，2020，31（1）：6-9.

[8]赵芹，朱春江，郑茜，等.性腺发育及生育功能异常的染色体分析[J].中华医学遗传学杂志，2018，35（2）：302-303.

[9]唐敬龙，王丽媛，冯雪花.不良孕产史夫妇染色体核型的大样本分析[J].中华妇幼临床医学杂志（电子版），2019，15（3）：314-319.

[10]欧阳鲁平，费冬梅，黄红倩，等.372例原发性闭经患者的细胞遗传学分析[J].中国优生与遗传杂志，2018，26（8）：49-50.

[11]郭利丽，丁建林，贾静，等.47，XXX综合征的研究进展[J].国际生殖健康/计划生育杂志，2020，39（1）：49-53.

[12]马刚，许超.克氏综合征的生育相关研究进展[J].山东大学学报（医学版），2019，57（10）：67-73.

[13]陈厚仰.47，XYY/46，XY嵌合体患者2例[J].现代诊断与治疗，2018，29（22）：3723-3724.

[14]黄婷婷，葛运生，孔辉.185例原发闭经患者的细胞遗传学分析[J].中国卫生标准管理，2019，10（20）：122-124.

[15]刘兴章，刘晃，郑立新，等.46，XX男性性反转综合征遗传学诊断及临床分析[J].中国男科学杂志，2019，33（2）：55-57.

[16]曾兰，魏萍，陈希敏，等.Y染色体AZF微缺失和染色体异常与无、少精子症不育患者的临床研究[J].中国优生与遗传杂志，2018，26（10）：55-58.