IgG4相关性肾病的研究进展

何志军 武强

IgG4相关性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)是一组累及泪腺、腮腺、甲状腺、肺脏、胰腺等多个脏器和组织的免疫介导的炎症纤维化疾病。2003年Kamisawa等首次提出IgG4-RD的概念[1]，2010年IgG4-RD作为一类系统性免疫疾病正式得到学术界的认可[2]，受累组织出现弥漫性肿大同时伴有IgG4水平提升是其主要的临床特点[3]。泪腺、胰腺、淋巴结、肾脏等均是IgG4-RD常见受累器官，其中以肺脏和肾脏最为常见，可单一受累，也可同时多个器官受累[4]。

IgG4相关性肾病(IgG4-related kidney disease，IgG4-RKD)是慢性进行性炎症，一般伴有纤维化和硬化，是IgG4-RD肾脏累及的统称。肾小管间质性肾炎(IgG4-related tubulointerstitial nephritis，IgG4-TIN)是IgG4-RKD 最常见的类型，此外，膜性肾病(IgG4-MN)也是IgG4-RKD的常见类型[5]。

2012 年IgG4-TIN 和IgG4-MN 正 式 被 命 名 为IgG4-RKD。IgG4-RKD也可表现为微小病变性肾小球病、系膜增生性肾小球肾炎、IgA肾病、毛细血管内增生性肾小球肾炎等。除上述原发性肾脏损害外，近年来陆续也有IgG4-RD继发性肾损害病例的报道，包括腹膜后纤维化肾后梗阻、肾脏炎性假瘤、慢性硬化性肾盂炎、肾动脉炎等。IgG4-RKD好发于中老年男性，平均年龄65岁[6]。目前国内外人群中准确的发病率尚不明确，日本近15年来一次调查研究表明，在40岁以上的人群中，IgG4-RKD发病率是0.9～3.1/100万[7]。由于目前对IgG4-RKD的认识不足，对IgG4-RKD的诊断常出现误诊。本文重点就IgG4-RKD在发病机制、临床表现、实验室及影像学检查及诊断治疗方面的研究进展进行综述。

1 发病机制

IgG4-RD的触发因素目前尚不十分明确，可能与肠道菌群紊乱以及过敏和慢性感染等密切相关。虽然目前对IgG4-RD的自身抗原并不确定，但是IgG4-RD的发病被认为与自身免疫有关。有研究表明[8]，与IgG4-RD有关的胰腺炎的发病中，膜联蛋白A11是潜在的自身抗原。在IgG4-RD的发病机制中，细胞免疫起着重要作用。IgG4-RD发病的分子机制为T与B细胞间复杂的相互作用。研究表明[9]，细胞因子白介素-21和白介素-4由滤泡辅助性T细胞分泌，白介素-21和白介素-4在促进IgG4的生成中，发挥着重要的作用。此外，白介素-10和转化生长因子-β由调节性T细胞产生，白介素-10和转化生长因子-β也可诱导IgG4的生成[10]。目前IgG4 在IgG4-RD 中的作用尚无明确的定论，但IgG4-RD的补体激活可能与血清IgG4分子的岩藻糖基化水平密切相关。

与IgG4-RD相比，关于IgG4-RKD发病机制的研究报道较少。研究表明[11]对IgG4-TIN 患者肾组织RNA进行多种细胞因子检测，提出辅助型T细胞2型免疫细胞为小管间质弥漫浸润的淋巴浆细胞中的主要细胞类型，而转化生长因子-β为促进纤维化的核心细胞因子，免疫荧光及电镜下可见沿肾小管基底膜颗粒样沉积的IgG和C3。Yamamoto等[12]的研究显示，IgG4的Fab片段能与IgG的Fc片段直接结合，形成免疫复合物沉积于肾小管基底膜促进IgG4-RKD的发生。研究表明，补体系统经典途径可能参与了IgG4-RKD的肾组织损伤[13]。

2 临床表现

IgG4-RKD 的临床表现缺乏特异性，且不同类型及严重程度的IgG4-RKD临床表现也存在很大差异。

2.1 IgG4-TIN IgG4-TIN 是IgG4-RKD 最 常 见 的疾病类型，中老年男性患者多见，临床表现较轻，常伴有轻-中度蛋白尿，部分可合并镜下血尿。肾功能损伤程度不同，大部分呈慢性进展，部分IgG4-TIN 患者可见肾功能正常， 也有部分IgG4-TIN患者就诊时已出现肾功能不全，甚至快速进展至肾功能衰竭阶段[14]。

2.2 IgG4-MN IgG4-MN 是IgG4-RKD 最 常 见 的肾小球损害，老年男性群体的发病率较高，大多呈肾病综合征表现，出现水肿，水肿的出现及其严重程度与低蛋白血症呈正相关。部分患者可出现肾功能损伤，提示可能伴有IgG4-TIN，诊断时常伴有IgG4-RD的临床表现[15]。

2.3 IgG4 相关性腹膜后纤维化(IgG4-RPF)

IgG4-RPF患者以背、两侧肋部疼痛为主，腹膜后软组织纤维化包绕输尿管及其周围软组织造成输尿管梗阻，最终导致肾功能的损伤。有研究报道显示与特发性腹膜后纤维化患者比较，IgG4-RPF患者疼痛发生率更高[16]。

2.4 其他器官累及 IgG4-RKD 患者多累及胰腺，即IgG4相关胰腺炎，患者临床表现主要为梗阻性黄疸，胰腺肿大。也可见IgG4相关性硬化性胆管炎、IgG4相关性唾液腺炎或泪腺炎、IgG4相关性肺炎和胸膜炎、IgG4相关性甲状腺炎等等。

3 实验室及影像学检查

3.1 实验室检查 免疫球蛋白增高，低补体血症以及外周血嗜酸粒细胞增多是IgG4-TIN患者有价值的诊断报告。IgG4-TIN患者应监测IgG4水平，以便对患者病情进行了解。研究表明[14]，88%的IgG4-TIN患者中，约88%的患者血清总IgG或IgG4水平升高，56%患者出现低补体血症：C3和/或C4降低。此外，尿β2微球蛋白、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶等水平在IgG4-TIN患者中也表现出了明显的提升。IgG4-TIN患者血肌酐水平个体差异性较大，多见血肌酐水平缓慢升高，部分患者血肌酐水平就诊时可完全正常，也有患者血肌酐快速进展至肾衰竭水平。IgG4-MN常出现大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症，部分患者血肌酐水平升高。血清IgG4水平几乎在所有的病例中均显著升高[15]。PLA2R抗体是诊断特发性MN的标志性抗体，但目前已有IgG4-MN中PLA2R抗体阳性的报道[17]。IgG4-RKD患者血清IgG、γ球蛋白、红细胞沉降率水平可明显升高，部分患者可出现血清IgE升高。自身抗体方面，部分患者可合并抗核抗体或类风湿因子低滴度的阳性。

3.2 影像学检查 IgG4-RKD的主要检查手段为影像学检查，增强CT扫描是诊断IgG4-RKD的常用方法。IgG4-TIN患者中约有80%可以通过增强CT扫描来检出影像学异常，但需要注意的是，部分肾功能不全的患者，需要严格警惕导致造影剂肾病的风险。IgG4-RKD患者中，特别是IgG4-TIN患者，影像学检查时，多表现为双侧低密度圆形或楔形病变，弥漫性肾脏体积增大，肾周弥漫的软组织密度影，或明确的低信号外生肿块(多发或单发)[18]。MRI作为无创性检查手段，不受患者肾功能水平影响，也是当增强CT有禁忌时的一种可以替代的可靠方法。双侧肾实质多发的T2相低信号是IgG4-RKD的常见MRI影像表现。扩散加权成像对IgG4-TIN 的检测敏感度高达100%[19]。由于IgG4-TIN的影像学检验需要与肾梗死、肾脓肿、恶性肿瘤和淋巴瘤等疾病相鉴别，因此，影像学诊断过程中，需要经验丰富的医师协助。近年来，正电子发射断层显像/X线计算机体层成像(PET-CT)逐渐应用于IgG4-TIN的诊断中，但受制于高昂的检查费用，临床应用受限。

4 病理表现

4.1 IgG4-TIN的病理表现 其典型的病理特征为肾间质大量炎症细胞浸润，主要位于肾皮质及血管周，以淋巴细胞和浆细胞为主，肾髓质相对少见[20]。肾小管可见萎缩、狭窄及小管囊样扩张。梅奥诊所描述了3种IgG4-TIN的组织学模式：具有最小间质纤维化的急性IgG4-TIN；慢性IgG4-TIN伴大面积的间质纤维化；晚期硬化模式[21]。IgG4-TIN约80%以上的患者存在小管基底膜局灶或弥漫性免疫复合物沉积[14]。若免疫荧光发现IgG4-RD 患者阳性浆细胞浸润，则高度提示IgG4-TIN，阳性浆细胞浸润的表现与其他肾炎相鉴别具有重要意义。电镜下可见无定形电子致密物沉积于TBM，这是IgG4-TIN的重要病理表现[14]。

4.2 IgG4-MN的病理表现 IgG4-MN光镜下肾小球大致正常或肾小球基底膜增厚，上皮下可见免疫复合物沉积，33%患者亦可见内皮下及系膜区免疫复合物沉积[22]。肾小球基底膜可见钉突形成，肾衰竭者可见球性硬化[6]。膜性肾病免疫荧光可见肾小球基底膜上IgG4、C3、κ链、λ链的颗粒样沉积，抗磷脂酶A2受体抗体染色阴性[23]。IgG4-MN患者中TBM免疫复合物沉积仅占33%[24]。IgG4-MN电镜下可见大量电子致密物在上皮下沉积。研究表 明[25-26]，7%～10%的IgG4-MN 患 者 均 合 并 有IgG4-TIN。

5 诊断标准

IgG4-RKD的诊断要依赖于影像学、组织病理学以及血清学的综合评估。目前IgG4-RKD的诊断标准为2011年Raissian等[14]制定的诊断(见表1)和Kawano等[27]制定的诊断标准(见表2)。与早期的IgG4-RKD 的诊断标准相比，IgG4-RKD 诊断标准(见表2)增加了影像学的表现。由于肾活检受到某些临床条件的限制，肾外脏器病理如符合IgG4-RKD典型表现亦可作为IgG4-RKD诊断的支持证据。

表1 Haissian IgG4-RKD诊断标准(2011)

6 治疗及预后

IgG4-RKD是IgG4-RD的肾脏累及，其治疗原则与IgG4-RD 的治疗原则基本一致。2015 年IgG4-RD国际诊疗指南共识指出：糖皮质激素是IgG4-RD诱导缓解的一线药物；单纯使用激素治疗疾病，不能达到满意的治疗效果，因此，IgG4-RD患者在进行治疗时，需要免疫抑制剂与糖皮质激素联合使用；糖皮质激素可用于复发IgG4-RD患者的治疗，维持缓解期采用免疫抑制剂治疗[28]。IgG4-RKD大多数情况下采用激素治疗可达到一定的效果，但不同于经典的IgG4-RD的治疗反应，IgG4-RKD患者糖皮质激素用药时间长，只能改善部分肾功能，患者往往出现肾脏萎缩(45%)和病情反复出现(20%～61.5%)等情况[29-30]。对于单纯采用糖皮质激素难以耐受的患者需给予糖皮质激素联合环磷酰胺、硫唑嘌呤和霉酚酸酯等免疫抑制剂联合用药。利妥昔单抗是一种单克隆抗CD20抗体，是最常用的B细胞清除药物，近期在治疗IgG4-RD中的效果受到医界的认可，甚至部分患者提出可用利妥昔单抗替代糖皮质激素作为治疗IgG4-RD的一线药物。有文献报道利妥昔单抗在IgG4-RKD治疗中同样取得良好疗效[31]。但因生物制剂费用高昂，目前尚缺乏更大样本的研究数据支持。