雷公藤多苷联合甲氨蝶呤对难治性类风湿关节炎患者骨代谢的影响

杜寅俊，张章，杨甜梦，纪成

难治性类风湿关节炎（rRA）是较常见关节疾病，表现为关节肿胀、疼痛、功能受限等，经2种或2种以上的抗风湿药物联合治疗半年以上而疗效不满意，致残率较高，严重影响患者生活质量[1]。中医认为该病属痹症范畴，见痹、痹阻不通之意，邪实正虚反复演化，变化多端，对治疗造成困难[2]。甲氨蝶呤治疗rRA有较好抗炎效果，疗效显著；然而长期用药可产生胃肠道反应、肝功能损害等不良反应，影响疗效。因此，本研究探究雷公藤多苷联合甲氨蝶呤治疗rRA的疗效，分析其对骨代谢、炎性因子的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月至2019年12月宁波市鄞州区第二医院收治的rRA患者50例，根据自愿原则分为对照组和观察组，各25例。对照组男13例，女12例；年龄55～79岁，平均（66.7±8.6）岁；病程（24.37±3.59）个月；体质量指数（BMI）（22.15±1.79）kg/m2。观察组男12例，女13例；年龄55～78岁，平均（66.9±8.1）岁；病程（25.42±3.71）个月；BMI（22.20±1.82）kg/m2。两组上述资料差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

纳入标准：（1）经影像学及实验室检查确诊为rRA，且疼痛、关节对称性肿胀、晨僵、活动受限等症状明显；（2）年龄55～80岁；（3）参与研究前1个月内未接受药物治疗。排除标准：（1）严重心、肝、肾功能异常者；（2）精神异常，或严重精神疾病者；（3）其他骨性或关节疾病者；（4）依从性较差，或对研究用药严重过敏者。

1.2 方法 两组患者均予叶酸、钙剂、保护胃黏膜药物等常规治疗。对照组予甲氨蝶呤（生产厂家：上海上药信谊药厂有限公司，批准文号：国药准字H31020644，规格：2.5 mg×100片）口服治疗，10 mg/次，1次/周。观察组在对照组基础上予雷公藤多苷片（生产企业：浙江得恩德制药有限公司，批准文号：国药准字Z33020422，规格：10 mg×48片）口服治疗，1 mg·kg－1·d－1，分3次温水送服，坚持治疗6个月。如治疗过程中患者关节有明显肿胀，可予双氯芬酸钠缓释胶囊（生产企业：上海衡山药业有限公司，批准文号：国药准字H19991137，规格：0.1 g×6粒）口服治疗，剂量50 mg/次，2次/d，肿胀缓解后即可停药。

1.3 观察指标（1）症状缓解情况。根据关节炎指数量表（WOMAC）[3]评估患者治疗前、治疗后6个月的症状缓解程度，该量表共24项内容，分为关节疼痛、关节僵硬、日常活动能力3项维度，以0～4分计，共96分，分数越高，患者症状越严重。（2）骨代谢指标。于治疗前后采用电子发光免疫法检测骨钙素N端中分子（N-MID）、-胶原降解产物（-CTX）、I型胶原羧基端前肽（PINP）水平。（3）炎性因子等实验室指标。于治疗前后采集患者晨起空腹静脉血标本，离心分离血清，采用酶联免疫法检测C-反应蛋白（CRP）水平，乳胶凝集试验检测类风湿因子（RF）水平，魏氏法检测红细胞沉降率（ESR）水平。

1.4 统计方法 采用SPSS 26.0统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差表示，采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组症状缓解情况 治疗后，两组临床症状均较治疗前改善，且观察组关节疼痛、关节僵硬、日常活动能力评分均低于对照组（均P＜0.05）。见表1。

表1 两组症状缓解情况比较 分

2.2 两组骨代谢指标情况 治疗后，观察组N-MID、PINP高于对照组，而-CTX低于对照组（均P＜0.05）。见表2。

表2 两组骨代谢指标比较 ng/ml

2.3 两组炎性因子等指标情况 治疗后，两组RF、CRP、ESR均较治疗前改善，且观察组RF、CRP、ESR均低于对照组（均P＜0.05）。见表3。

表3 两组炎性因子等指标比较

3 讨论

rRA是一种以慢性关节炎症为表现的自身免疫性疾病，其主要病理特征即滑膜慢性增生发展，影响软骨功能，破坏骨质结构[4]。中医观点中，rRA病变可包含外邪、正虚、瘀血三方面，气血运行受阻，不通则痛，因反复发作，久病入络而致血瘀，诱发一系列并发症，严重影响患者的身心健康[5]。rRA的治疗多以免疫调节和抗炎治疗为主，以缓解或消除炎症，避免关节功能及骨质的持续性损害。甲氨蝶呤为叶酸还原酶抑制剂，可阻碍叶酸生成并降低其活性，进而达到抗炎及调节免疫功能的效果，然该药物长期使用可产生胃肠道反应或出现骨髓抑制现象，大剂量给药甚至损害肾脏功能，严重者可出现生殖毒性，影响治疗效果[6]。

本研究显示，观察组患者治疗后的关节疼痛、关节僵硬、日常活动能力等症状评分明显低于对照组（均P＜0.05）。雷公藤多苷片是在中药雷公藤的根茎中提取出的脂溶性物质，其主要成分为生物碱，可产生类固醇效应，能够改善机体血液的黏稠度，缓解血小板的异常黏附与聚集，从而发挥抗炎效果，减轻患者的关节疼痛、僵硬等症[7]。同时，雷公藤多苷联合甲氨蝶呤可以降低rRA患者的RF、CRP、ESR及-CTX水平，增加NMID、PINP含量，且较单独甲氨蝶呤治疗效果更明显（均P＜0.05）。中药雷公藤具有通络活血、除湿祛风、解毒杀虫、止痛消肿之功效，其提取物雷公藤多苷作用类似于皮脂激素，有“中草药激素”之称，可降低T细胞的增殖活性，抑制巨噬细胞，拮抗或抑制机体释放炎症介质，诱导肾上腺皮质激素释放，抑制免疫球蛋白的生成，调节机体免疫系统，减轻关节损伤，促进正常功能恢复[8]。

综上所述，雷公藤多苷联合甲氨蝶呤治疗rRA效果较好，有利于改善患者骨代谢水平，不同程度改善患者的临床症状，缓解机体炎症反应状态，提高其生活质量。