含磨玻璃成分的早期肺腺癌研究进展

赵伟迪，蒋旭，褚明辉，朱黄凯，张晨旭，赵国芳

肺部磨玻璃影（GGO）指肺部局灶性、结节样的、边界清楚或不清的密度增高影，并且病变的密度不足以掩盖在其中走行的支气管和血管束。含磨玻璃成分的结节又称“GGN”，肺部良、恶性病变都可以表现为GGN，常见的引起GGN的原因可以是炎症、肺泡出血、腺瘤样增生，也有可能是原位腺癌（AIS）、微浸润腺癌（MIA）和浸润性腺癌（IA）。本文主要对含GGO成分的早期肺腺癌在诊疗方向的相关研究进展进行文献回顾和讨论。

1 GGN 的分类研究

目前对GGN的分类主要是从影像学和病理学两个方面来描述。在美国弗莱什纳学会（Fleishner Society）2017年的标准中，含GGO成分的早期肺腺癌必须行胸部薄层CT检查，层厚≤1.5mm，通常为1.0 mm，并且强烈建议行冠状位和矢状位的重建。

在影像学方面，Suzuki等[1]回顾性分析了临床I期肺癌患者中349例≤2cm的肺周围腺癌，根据GGN实体成分的程度、GGO的存在和肿瘤的均匀性，将其分为6种类型：类型1（n=22）显示纯GGO，类型2（n=26）显示半实体结节（密度中等均匀增加的区域），类型3（n=25）显示光晕结节（由实体部分和周围的GGO光晕组成的区域），类型4（n=43）显示GGO和实体的混合区域，类型5（n=54）显示为存在GGO的实性肿瘤，类型6（n=179）显示为完全实性肿瘤。2016年日本国立癌症中心Kakinuma等[2]对GGN的前瞻性多中心研究中将其分为纯磨玻璃结节、异质性磨玻璃结节（仅在肺窗中检测到实体成分）和部分实性结节（在纵膈窗中也可见实体成分）。Matsunaga等[3]对775例连续切除的临床I期肺腺癌进行了回顾性研究，采用CTR（实性成分/肿瘤直径的比值）为0.5的放射学标准，将磨玻璃型肺癌分为纯玻璃结节（CTR=0）、以磨玻璃为主的亚实性结节（0＜CTR＜0.5）、以实性成分为主的亚实性结节（0.5≤CTR＜1）及实性结节（CTR=1）。

在病理学方面，1985年日本Nakata等[4]最早描述GGO。1994年日本国立癌症中心Kurokawa等[5]通过对56例＜2cm的I期黏液型、非黏液型及硬化性支气管肺泡细胞癌的研究，发现血管浸润及核分裂像是重要的预后因素。1995年日本国立癌症中心Noguchi等[6]发现肺腺癌6种预后不同的分型，即野口病理分型：A型[局限性细支气管肺泡癌（LBAC）]、B型（LBAC伴有灶性肺泡结构塌陷）、C型（LBAC伴弹性纤维重度增生、网状结构）、D型（低分化腺癌）、E型（管状腺癌）及F型（乳头状腺癌伴有侵袭性生长）。组织学上A型和B型被认为是原位周围腺癌，A、B型淋巴结转移、胸膜侵犯、血管浸润发生率显著低于C、D型，A、B型预后也显著优于C、D型。D型、E型和F型预后较差。

Suzuki等[7]通过前瞻性、多中心的影像学研究，来定义病理学上非侵袭性腺癌的影像学标准，他们得出薄层CT上定义非侵袭性腺癌的标准是：（1）CTR＜0.25；（2）肿瘤≤2cm。继国际肺癌研究协会（IASLC）、美国胸科学会（ATS）、欧洲呼吸学会（ERS）在2011年发表了肺腺癌新病理分类[8]之后，Godoy等[9]通过对比发现，GGN的影像学分类和2011年腺癌病理学分类高度吻合。

2 GGN的病因与发病趋势

国际上众多专家学者对非小细胞肺癌（NSCLC）的病因进行了研究。吸烟是肺癌的一个主要危险因素，但约有25%的NSCLC为非吸烟人群[10]，且在吸烟率较低的东亚地区，女性肺癌发病率呈持续的增长态势[11-14]。空气污染是亚洲地区主要发病原因，室内污染包括烹饪烟雾、石棉、砷、氡和多环芳烃等，都是公认的致癌物。室外污染的空气与肺癌的发病也有关[15]。

与吸烟者相比，不吸烟的NSCLC患者是由不同的致癌因素引起，而且两种群体的基因突变类型也不同。并且有研究发现，亚洲不吸烟女性与欧洲不吸烟女性的肺癌易感基因位点不同[16-17]，表明肺癌与基因易感性和种族因素、吸烟状态关系重大[18]。全面的控烟减少了吸烟男性的肺癌发病率，不吸烟女性成为未来研究关注的人群。

最新的癌症统计数据显示，无论是在东南亚还是在美国，男性NSCLC发病率在下降，女性的发病率在增加[19-21]。在韩国，肺癌手术的男女性别比例从2010年的2.1∶1变迁到2014年的1.6∶1[21]。在新增的亚裔女性肺腺癌人群中，伴GGO成分的占多数。

3 GGN的病程发展

2013年Chang等[22]分析了1997—2006年行低剂量CT筛查的正常人群19 919例，发现持续存在2年以上的纯GGO共122例，中位随访时间59个月，发现其中90.2%没有变化，9.8%增大增浓。其中11例患者接受手术，术后病理为：AIS 2例，MIA 6例，IA 3例，在对没有恶性肿瘤病史的受试者进行长期随访时，约90%的筛查出的纯GGO肺结节没有生长，而且大多数生长的结节的临床病程缓慢。对于纯GGO肺结节，应考虑长期随访和选择性手术治疗生长结节的策略。2015年Kobayashi等[23]将2012—2014年行手术治疗的96例患者共计104枚GGN纳入随访分析，经切除后病理证实3例不典型腺瘤样增生（AAH）、19例AIS、27例MIA及55例IA，约3/4的GGN术后病理组织经基因检测为EGFR、KRAS、ALK或HER2基因突变。并发现上述基因“四阴性肺癌”不容易增大，EGFR基因突变与GGN增大更相关。2016年Kakinuma等[2]进行的多中心前瞻性研究，将GGN≤3cm，实性成分≤5mm的GGN患者纳入分析，平均随访时间（4.3±2.5）年，包括1 046例纯GGN，81例异质性GGN，102例部分实性GGN。1 046例纯GGN中13例（1.2%）发展为异质性GGN，56例（5.4%）发展为部分实性GGN（3.8±2.0年）；81例异质性GGN中，16例（19.8%）发展为部分实性GGN（2.1±2.3年），揭示了纯GGN和异质性GGN向部分实性结节发展的频率和阶段。侵袭性腺癌仅在部分实性结节中诊断发现，占全部1 229个GGN的1%。2017年的日本回顾性研究将2000—2005年5年间226例有纯或混杂密度的GGN（直径均＜3 cm）的患者纳入分析，39例（17.2%）患者期间出现增大，最终124例患者行手术治疗[24-25]。2019年韩国Lee等[26]调查了2003—2017年体检行低剂量螺旋CT发现的GGN共5 859例，其中424例随访至少10年，73例消退，剩下的351例中，143例（40.7%）前5年随访中出现增大增浓；前5年随访无变化208例，其中纯GGN 162例（77.9%），部分实性GGN 46例（22.1%）；随访第5～10年有进展的共27例（13.0%）。因此GGN不应被忽略，即使是＜6 mm且稳定5年的GGN。女性、无吸烟史、出现新的实性成分是GGN进展的预测因素。

4 GGN的诊疗争论

在 2019年的世界肺癌大会（WCLC）上，针对GGN的最佳处理策略，来自日本庆应义塾大学的Hisao Asamura和来自美国芝加哥大学综合癌症中心的Jessica Donington对GGN的管理存在分歧。Hisao Asamura认为直径＜15 mm的纯磨玻璃结节，每3～6个月复查CT，如果结节增大或密度增加，则建议手术治疗；直径＞15 mm的纯磨玻璃结节，3～6个月复查CT，如果结节无变化，则建议手术治疗；直径＜15 mm的部分实性结节，建议手术，可考虑亚肺叶切除；直径＞15 mm的部分实性结节，建议行肺叶切除。Jessica Donington则更倾向于观察和等待。

关于GGN的管理存在一些灰色区域和争议，临床医生对此缺乏共识。意大利胸外科学会（SICT）对这个主题进行了一项调查[27]，以估计大量胸外科医生在当前真实世界中的实践趋势。302名受邀的胸外科医生中有160名进行了回答，结果发现他们对混杂GGN的定义、18F氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描和计算机断层扫描的作用、非手术活检的适应症、GGN定位的术中技术、手术指征、根据影像学情况决定肺切除范围和淋巴结清扫、术中冰冻切片病理分析的使用以及纯GGO的影像学监测等方面均存在意见分歧。

5 GGN的诊疗指南

Fleishner Society2017年的诊疗指南认为，纯GGN，直径＜6 mm的不需要CT随访；直径≥6 mm的需要6～12个月后随访确认，若仍然存在且没有变化，则每2年CT随访，至少持续5年。部分实性GGN，直径＜6 mm的纯GGN，不需要CT随访；直径≥6 mm的需要3～6个月后随访确认，如果没有变化且实性成分＜6 mm，则每年CT随访，至少持续5年。英国胸科协会（British Thoracic Society）2015年的诊疗指南认为，CT上的亚实性结节，若结节＜5 mm，患者不愿治疗或者结节稳定时间超过4年，无需随访，否则需要对比之前做过的CT评估结节变化情况，若变大或有形态学改变，则需及时干预；之前没有做过CT的，需要3月后复查薄层CT，若消失则无需随访，若变大或有形态学改变，则需治疗，若结节稳定，则需要评估风险，低危的需要第1、2、4年复查薄层CT，高危则在此基础上需要穿刺活检，并及时治疗。日本CT筛查学会（JSCTS）2012年的诊疗指南认为，GGO≤15 mm，需要在3个月以及1、2年进行CT复查，如果结节增大或密度增加，则建议进行活检；GGO≥16 mm，需要在3个月后CT复查，如果结节无变化，则建议进行活检；而对于部分实性结节（PSN），则建议在3个月后进行CT复查，排除结节变小或消失，否则结节很可能是肺腺癌；对于≥15 mm的结节进行明确诊断，并对于＜15 mm但实性成分部分直径＞5 mm的结节进行明确诊断；当实性部分＜5 mm时，也可随访观察。

6 GGN的手术方式的选择和相关指南

近二十年来，日本临床肿瘤学组（JCOG）对GGN作了一系列相关的前瞻性临床研究，以期确定不同GGN选择最佳的手术方式，主要有JCOG0804、1211及0802研究。

自2009年5月开始的JCOG0804研究，是一项单臂、非随机、III期研究，目的是验证亚肺叶切除术对于外周型磨玻璃成分为主的肺癌的治疗价值。入组病例标准：直径≤2 cm、CTR≤0.25，共入组333例。2017年公布了研究结果[28]，发现亚肺叶切除（主要是楔形切除）术后5年无复发生存率（RFS）达99.7%，因此认为在切缘足够的条件下，亚肺叶切除是这类肺癌的首选手术方式。自2013年9月开始的JCOG1211研究[29]，同样是一项单臂、非随机、III期研究，其入组病例标准：直径≤2 cm、0.25≤CTR≤0.5，或2 cm＜T≤3 cm、CTR≤0.5，该研究的目的是验证肺段切除术治疗在薄层CT中以磨玻璃成分为主的临床T1N0外周型肺癌的疗效。2020年Ito等[30]预告了JCOG1211的研究成果即将发表，对上述外周型腺癌，肺段切除术或许是安全和有效的。自2009年8月开始的JCOG0802研究[31]，是一项随机对照的III期研究，入组病例标准：直径≤2 cm、CTR＞0.5，以评估肺段切除术与肺叶切除术对于小尺寸（直径≤2 cm）实性成分为主的NSCLC患者的术后整体生存率影响的优劣。Suzuki等[32]在2019发表了该项研究的初步结果：除了漏气，肺叶切除患者和肺段切除患者术中及术后并发症发生率无显著差异；肺段切除和20年以上吸烟史是术后漏气的预测因子。相关生存率尚在随访中。

美国国立综合癌症网络（NCCN）在2020年非小细胞肺癌临床实践指南中给出的手术治疗原则是：对于大多数非小细胞肺癌患者，解剖性肺叶切除术是首选。在选择性患者中，肺段切除术（首选）或楔形切除术是合理的，指征如下：（1）肺储备功能差或并存其他重大疾病，禁忌行肺叶切除术；（2）周围性结节≤2cm。至少具有下列一个特征：（1）病理学为原位腺癌；（2）在CT上结节的磨玻璃样表现≥50%；（3）影像学监测证实肿瘤倍增时间≥400 d。亚肺叶切除术-肺段切除术和楔形切除术的切缘肺组织应达到≥2 cm或≥结节的大小。亚肺叶切除还应该对N1和N2淋巴结适当取样活检。

中国国家卫生健康委员会在2018年给出的原发性肺癌诊疗规范表示，最近的临床证据支持对于直径不超过2 cm的周围型I期非小细胞肺癌，尤其是纯磨玻璃结节，肺段切除或楔形切除可能是更好的手术切除方式。

7 总结与讨论

GGN的定义是明确的，但仍然是个目测的、相对模糊的概念，精确细化的定义尚无标准，如是否可以根据CT值的大小来区别实性成分和GGO，具体的CT值定义为多少等。GGN在病理学上与影像学是高度吻合的。部分GGN是会进展的，EGFR基因突变与GGN增大相关，女性、无吸烟史、出现新的实性成分是GGN进展的预测因素。对于以GGO为主的外周型腺癌，当其T≤2 cm且CTR≤0.25时，亚肺叶切除、尤其是楔形切除是更好的手术方式，而当其T≤2 cm、0.25≤CTR≤0.5或2 cm＜T≤3 cm、CTR≤0.5时，肺段切除也许是安全和有效的手术方式。尽管有很多指南的出现，但在临床工作中仍存在许多争议，相信随着临床研究的进一步开展和深入，这些问题会得到进一步解决。