高催乳素血症-男性健康的隐形杀手

张侃，王国耀

催乳素（PRL）一般都认为是一种与女性怀孕、哺乳等方面相关的激素，然而新的研究证明，PRL除了促进泌乳的基本功能外，还影响人体的其他功能，包括新陈代谢、水电解质平衡、免疫和中枢神经系统的调节等，PRL的异常会诱发多种心血管疾病、介导免疫反应出现多种疾病。高催乳素血症（HPRL）还是低骨密度的独立高危因素，会导致骨质疏松甚至骨折，近来被认为是一种系统性疾病。在男性中，HPRL因缺乏特异的临床表现，临床往往被忽视，但越来越多的研究表明，PRL分泌异常与勃起功能障碍（ED）、射精障碍、性欲减退以及男性不育等方面有着密不可分的关系，已成为当今男性健康的隐形杀手。为了加深临床对HPRL的认知，现将HPRL与男性健康有关进展综述如下。

1 HPRL的临床表现及生理特点

PRL是由垂体前叶泌乳素细胞分泌，发挥生物活性的主要形式为分子量23 kD的单体多肽类激素，少量为分子量150～170 kD与免疫球蛋白G结合的高分子型PRL，一般不引起临床异常表现。PRL的调节方式与其他垂体激素不同，主要受下丘脑分泌的多巴胺（DA）所抑制。垂体中的DA与D2、D4受体结合，下调PRL基因表达，抑制垂体嗜酸性细胞的增殖来减少PRL的分泌。同时PRL与脑室内的PRL受体结合可诱导下丘脑DA的合成，形成短的负反馈环。PRL除了受DA调控，还受多种负性因子的调控，包括内皮素-1、转化生长因子-1和降钙素。PRL的刺激因子调节其分泌，包括5-羟色胺（5-HT）、促甲状腺释放激素（TRH）、碱性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、血管活性肠肽、催产素、雌激素和阿片类药物等，其中最主要的是5-HT。大量实验表明，5-HT受体阻滞剂可减低PRL水平，而使用选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI）氟西汀则导致PRL分泌增加，5-HT不直接影响垂体PRL的分泌，由其他PRL刺激因子介导。

男性HPRL原因包括生理、病理两大方面。病理性升高的原因可以分为器质性与功能性，器质性病因包括：垂体腺瘤、下丘脑-垂体轴损伤及影响下丘脑多巴胺能的疾病；功能性病因包括：内分泌疾病（原发性甲状腺功能减退、原发性肾上腺皮质功能减退、肝硬化及肾衰竭等）、药物（抗精神病药、神经阻滞剂等）及特发性HPRL。男性HPRL往往表现为：性欲下降、ED、不育、骨质疏松、男性乳房发育以及罕见的男性泌乳等。最近也有研究表明，低PRL与男性患者的精囊容量减少、ED和异常射精有关。

2 HPRL与ED

随着生活节奏加快、压力增大，男科门诊咨询性功能障碍的患者越来越多。其中，勃起功能障碍（ED）最为常见，ED正呈现年轻化的趋势，据统计，我国ED发病率为15%～49.5%。全球约有20%男性患有中度至重度ED，20～30岁男性的发病率为8%，且发病率正逐年上升，预计到2025年，全球将有约3.22亿男性受到ED困扰。ED常见危险因素包括年龄、心血管疾病（糖尿病、高血压、肥胖、血脂异常、吸烟）、心理社会因素、神经系统疾病、前列腺疾病及内分泌疾病等。在内分泌紊乱中，高催乳素血症（HPRL）相关的ED并不少见。ED患者中HPRL发病率约为1%～5%，而HPRL中ED的患病率则可高达88%～92%。

主流观点认为，HPRL导致ED机制为：过量的催乳素负反馈抑制下丘脑-垂体-性腺轴，减少促性腺激素释放激素（GnRH）分泌，抑制GnRH脉冲式释放和促性腺激素分泌，抑制卵泡刺激素（FSH）和促黄体生成素（LH）的分泌，减少性激素（如睾酮）的合成与分泌，最终导致性腺功能减退、精子成熟障碍。睾酮缺乏导致阴茎组织结构改变，造成静脉渗漏，引起勃起功能障碍。Fiala等将60位21～57岁ED患者与同龄健康男性对比发现，高HPRL与ED之间有明显的相关性（R=0.5）。Xu等研究发现，HPRL抑制阴茎勃起，且阴茎根部比阴茎头对PRL敏感性更高，PRL对阴茎根部勃起的抑制作用也更强。使用多巴胺激动剂多能纠正HPRL，使ED症状得到明显改善，而仅使用睾酮提高激素水平并不能改善阳痿症状，提示HPRL引起ED的机制似乎并不仅因性腺功能减退症导致。

3 HPRL与性欲减退

HPRL可降低中枢性DA受体的反应性，减弱DA对性欲、性功能的作用。有研究推测HPRL可能是通过中枢神经通路来影响性欲。PRL对实验雄性大鼠性功能的影响分为两个阶段：先刺激，后抑制。早期可增加下丘脑中DA的转化及释放入血。长期大量DA释放会导致DA受体脱敏，大鼠性功能因而受到抑制。PRL可通过刺激黑质纹状体和大脑边缘系统释放DA，间接调节性活动。PRL可抑制在间脑-下丘脑多巴胺能系统控制情感与满足感区域的DA分泌，对男性性欲产生负面影响。

HPRL的男性往往存在低性欲，在严重HPRL患者中，高达84.2%HPRL患者出现了性欲明显下降的症状。PRL通过直接或间接的方法调节男性的性欲，降低血清PRL可有效恢复性欲。Yunilaynen的一项研究发现，抗精神病药引起的HPRL会导致男女双方性功能障碍而出现性欲下降、生活质量明显受损。

4 HPRL与男性不育

不孕不育一直是影响全球的健康问题，全球生育率正逐年下降，至2018年，约有8～12%育龄期夫妇深受困扰，男性不育占20～30%。在男性和女性的脑垂体中存在同一数量级的PRL，除乳腺外，PRL受体还在一些与男性生殖有关的组织中表达，如大脑、睾丸、附睾、精囊和前列腺，PRL可通过调节LH受体的表达来影响类固醇生成，诱导FSH在支持细胞上的表达，刺激生殖细胞从精母细胞向精子细胞形态的发展，可促进精子生成、前列腺增生及提高精子活性。然而也有动物实验表明PRL基因敲除对小鼠的生育能力没有任何影响，但减小了小鼠的精囊体积，故PRL对精子影响机制还有待进一步研究。

但在临床HPRL的患者中，HPRL往往伴随着生育功能的下降，Colao等发现，在PRL瘤所致的HPRL患者中，20%出现不育，经过2年卡麦角林（CAB）治疗后，31名患者的PRL、睾酮、精液量及精子数量都恢复正常，精子活性也大部分恢复正常。Ambulkar对3 101名门诊行生育评估的男性、检查血PRL水平发现：其中65名（2.1%）患有HPRL，HPRL的患者与没有HPRL的男性相比，前者睾丸激素水平（中位数280 ng/dL vs 313 ng/dL）和总活动精子计数（中位数700万vs 3 470万）较低，少精症发生率较高（43.1%vs 21.5%）。

此外PRL对男性生殖副腺体有营养作用，PRL基因敲除与PRL分泌抑制剂治疗，均可使小鼠精囊重量减少。Lotti等一项关于269名不育男性的研究发现，低PRL水平的改变往往会导致精囊体积的减小，射精管壶腹直径减小，精囊结构不均质化，提示PRL在一定程度上可以重塑男性副性腺结构。

5 HPRL与射精障碍

射精障碍是一组异质性疾病，包括早泄（PE）、延迟射精（DE）、逆行射精和性快感缺失。PE是射精障碍中最为常见的疾病，在欧美地区，全年龄段PE发病率约为8～30%。根据严格的PE定义，大约4%的男性存在PE，社区调查研究中抱怨射精过快的男性高达30%。在中国由于传统观念及与欧美文化差异的不同，PE男性很少有人会主动寻求治疗，真实患病率远远超过实际就诊比率。

HPRL常导致控制射精能力受损，表现为射精潜伏期延长，延迟射精。Lutfi将63名早泄患者和39名健康男性作对照，发现早泄患者的TSH、LH和PRL水平显著降低。Corona等发现，在2 693名性功能障碍的患者中有PE 674名（25.2%）、DE194名（7.3%）。将射精困难从严重的PE到极端的DE分为8个等级，修正年龄及药物影响后，PRL与睾酮仍是射精困难的独立因素，PRL浓度与患者的分级呈正相关，而睾酮相反，高PRL往往伴随低睾酮，易导致射精潜伏期延长甚至不射精。

血清PRL对射精时间的影响目前尚未达成统一意见，少部分学者认为，HPRL可能与早泄相关。Metin等对比107名PE患者与94名健康男性，发现前者的基础PRL（14.36±7.02 ng/ml）较后者高（11.90±6.35 ng/ml），患有HPRL的比例也较高（17.75%vs 7.44%）。HPRL中PE患者的血清睾酮水平也较低[（400.60±182.90）ng/dl vs（471.76±122.35 ng/dl）]。而低PRL导致PE是因为低PRL可能是DA活性增加的结果，DA对性活动和射精的刺激作用，这在去势动物中得到证实，低PRL水平反映的多巴胺能张力的增加可以解释射精潜伏期的减少。同样，低中枢性5-HT表现之一是诱导血清PRL水平降低，中枢5-HT是控制射精的主要中枢驱动，低PRL与PE相关可能因为在一定程度上反映了中枢低血清素。

6 HPRL的诊断、治疗

血清PRL正常范围为2.1～17.7 ng/ml，一般认为，血清PRL＞20 ng/ml即可诊断HPRL。根据检测手段的不同，正常值可以略有差异。生理情况下任何类型的应激，无论是躯体性的还是心理性的，都可引起血清PRL浓度增加。但男性雌激素水平低，应激所致PRL增加幅度较小，所以血清PRL很少超过40 ng/m（l 40g/L）。食物只会轻微影响血清催乳素浓度，因此测定时通常不需要空腹。但如果初始值轻微升高（21～40 ng/ml），建议在空腹时采集血样再次测定。若第二次检测结果仍然较高，则可确诊。病理性HPRL包括泌乳素腺瘤、其他下丘脑和垂体疾病以及药物影响（多为抗精神病药）。血清PRL在20～100 ng/ml之间常反映垂体柄受损、全身性疾病、药源性（使用抗精神病药物利培酮可高达300 ng/ml或以上）；血清PRL＞250 ng/ml往往高度提示存在催乳素瘤；＞500 ng/ml则考虑巨催乳激素瘤，需要进行影像学检查如垂体增强MRI或CT，以明确垂体瘤的存在与性质。若MRI未发现病灶且无其他明显病因，临床可诊断为特发性HPRL。

当患者出现有症状的HPRL，首先因明确病因，药物治疗常可使PRL恢复正常，并使症状得到明显改善。仅当HPRL由大腺体瘤引起，并出现头痛、视野缺失等肿瘤压迫等症状时或药物耐受，腺瘤对药物无反应时，才需要外科手术治疗，解除压迫。降PRL的一线药物为多巴胺激动剂，首选CAB 0.25～3 mg，1～2次/周，多可使PRL和睾酮恢复正常，同时也可缩小垂体腺瘤的体积，缓解ED及其他性功能障碍。次选为溴隐亭（BRC）2.5～15 mg/d（平均7.5 mg），为了减少溴隐亭的副作用，可在餐中服用，从小剂量1.25 mg开始逐渐增加到个体化的维持量。文献报道应用溴隐亭后最快8～12 h即可检测到PRL下降，BRC在糖尿病患者中更显其应用优势。目前较多研究认为，CAB疗效优于BRC，且对BRC抵抗的患者对CAB仍敏感。若PRL纠正后仍存在持续的性腺功能低下，可用睾酮替代治疗以缓解贫血、性欲下降等相应症状。对于有生育需求的患者也可以加用克罗米芬提高精子活力、恢复生育能力。

7 展望

随着男性对生殖健康的日益重视，PRL的相关研究也逐渐增加。除了上述HPRL与ED、PE、不育、性欲减退、射精障碍的基础与临床研究外，新研究发现男性副性腺器官也存在PRL受体，低水平的PRL同样会影响男性生殖、性行为，这都预示着PRL可能与男性生殖健康之间有着更为紧密的关系。随着分子医学及PRL相关基因调控研究的发展，PRL这个男性健康的隐形杀手必将无所遁形。(参考文献略，读者需要可向编辑部索取)