冠状动脉慢血流现象相关血清标志物的研究进展

鲍栋钢，江玉峰，王胜煌

冠状动脉慢血流现象（CSFP）是指行冠脉造影时心外膜大冠状动脉未见明显的狭窄或阻塞，但出现对比剂充盈缓慢的一种现象。该现象最早由Tambe等[1]于1972年发现并提出，至今为止，其发病机制仍未完全阐明。目前认为内皮功能障碍、炎症反应、微血管栓塞、粥样硬化等多种病理机制共同参与了CSFP的发生发展。除了少数研究对CSFP患者心肌细胞进行活检外[2]，大多采用血液中指标的异常来反推其可能的发病机制，部分异常指标也被发现在该病的预测方面具有良好的敏感性和特异性。本文对近些年来研究发现与CSFP相关的血清标志物进行分析，为进一步探索CSFP的发病机制及治疗靶点提供参考。

1 内皮功能指标

1.1 内皮素1（ET-1）和一氧化氮（NO）血管舒缩功能受到内皮细胞分泌的活性物质的调节。ET-1作为最强的缩血管物质之一，可作用于小阻力血管，引起微血管持续性收缩。NO通过促进蛋白酶磷酸化，发挥扩血管作用。CSFP患者存在ET-1水平升高及NO水平下降。朱娜等[3]采用多巴酚丁胺负荷试验检测了CSFP患者在应激状态下上述指标的变化，结果表明当患者处于压力状态时，ET-1和NO的失衡更加明显。目前，以ET-1和NO浓度为靶点的治疗方案也取得了一定的疗效[4]。

1.2 同型半胱氨酸（Hcy）Hcy是一种含硫的非必需氨基酸，可以通过多种机制导致内皮功能障碍。研究显示Hcy的升高与各种血管疾病密切相关[5]。Demirci等[6]研究发现CSFP患者血清中Hcy水平明显高于正常人，进一步研究发现，Hcy通过抑制人不对称性二甲基精氨酸（ADMA）水解酶的活性，导致ADMA水平升高；而ADMA作为NO合酶的抑制因子，会进一步减少NO的合成，加重内皮功能的失衡。此外，Hcy还可以通过增强氧化应激反应，加速NO失活，以及直接损伤内皮细胞等[7]，影响冠脉血管的舒缩功能，从而加重血管痉挛，引起慢血流现象。Li等[8]对CSFP患者进行随访发现，高Hcy水平患者的心绞痛发作频率和再次住院率显著增加。因此，Hcy水平预测CSFP患者的预后具有一定可行性，但需要更大样本量的随访研究来进一步证实。

1.3 adropin蛋白 adropin蛋白是由76个氨基酸组成的多肽，在冠状动脉等器官组织处均有表达。研究发现adropin蛋白通过上调NO合酶的表达，促进NO合成，保护内皮细胞，从而抑制动脉粥样硬化[9]。Zhao等[10]检测CSFP患者的血清adropin蛋白，发现其水平明显降低，且与校正的TIMI血流分级（CTFC）呈负相关。adropin蛋白作为新发现的与血管病变密切相关的血清标志物，随着其机制研究的不断深入，将为进一步研究CSFP的发病机制提供帮助。其水平与CTFC相关也提示了血清adropin蛋白可能是一个潜在的生物标志物，为预测CSFP提供有价值的信息，但其临床价值仍需更多的研究支持。

2 血细胞及凝血功能指标

2.1 血细胞计数 有研究者观察到CSFP患者血细胞数量和形态分布的异常，从而推测上述变化引起血流动力学特性的改变可能导致CSFP的发生。Ghaffari等[11]研究发现，CSFP患者的血红蛋白、红细胞压积、血小板计数、平均血小板体积、血小板分布宽度（PDW）和红细胞分布宽度（RDW）等指标均高于对照组。经分析发现，RDW和PDW具有良好地预测CSFP的特异性和敏感性。有研究者认为，CSFP患者RDW的增加是由于全身炎症反应及氧化应激的增强，干扰了正常造血功能引起的一种继发现象。然而有研究表明，即使在调整了炎症标志物及其他危险因素后，RDW仍是CSFP发病的独立危险因素，这提示RDW的增高可能通过其他途径导致CSFP的发生[12]。但并不是所有研究均证实RDW与CSFP的相关性，其他血细胞指标如红细胞计数、血红蛋白[13]、红细胞压积[14]等与CSFP的相关性也存在争议。由于CSFP临床相对少见，上述研究的样本量均偏少，且外周循环血液的成分指标受到全身多种因素的影响，无法精准体现CSFP患者局部冠脉循环的水平。上述多种因素作用下，可能导致各项研究结果间较差的一致性。

2.2 血小板 血小板在一系列血栓形成疾病中发挥着重要作用。近些年的研究显示，PDW、平均血小板体积（MPV）是反映血小板活化的重要指标。Cetin等[15]研究显示，CSFP患者的MPV和PDW均高于对照组，PDW用于CSFP的预测时也具有较好的敏感性和特异性。部分学者认为CSFP患者的炎症反应激活了内源性凝血系统，使血小板消耗增多，不断刺激骨髓造血，产生更多体积更大的新生血小板，使得MPV、PDW等指标升高。这些新生血小板具有更强的活性，能产生更多的血栓素A2（TXA2）、5羟色胺（5-HT）等活性物质，引起微小血管的收缩和栓塞[16]。目前尚未明确血小板活性的改变是否是CSFP的病因。

2.3 凝血系统 凝血系统的激活在血栓形成中发挥着重要的作用。Türkmen等[16]发现CSFP患者的凝血因子FXI、FXII活性明显升高。常快乐[17]在此基础上对CSFP患者进行了更全面的凝血因子检测，得出的结论与Türkmen等一致。FXI作为凝血途径中重要的一环，其活性的增高显著增加了患者血栓形成的风险。FXII作为内源性凝血途径的启动因子，参与了凝血过程的起始、纤维蛋白的溶解、补体的激活等过程。相关研究还显示FXII因子可以引起血管炎性改变，导致内皮损伤，加重动脉粥样硬化病变。因此，FXII、FXI可能在CSFP的发病中发挥了重要的作用。有研究发现CSFP患者普遍存在D二聚体水平升高，且与CTFC呈正相关[18]。D二聚体是纤维蛋白的一种特异性降解产物，其水平的增高反应体内高血栓负荷状态。这进一步提示血栓的形成可能与CSFP密切相关，也为临床针对CSFP患者采用抗凝治疗提供了更多的证据支持。

3 动脉粥样硬化相关指标

CSFP患者行普通造影时未见大血管存在明显的狭窄性病变，然而有学者通过血管内超声技术，发现CSFP患者存在弥漫性内膜增厚、血管壁钙化及粥样硬化的表现，只是这些微小病变并不会导致造影术中血管的不规则显影[19]，由此提出动脉粥样硬化同样参与了CSFP的发病过程。近些年发现的与粥样硬化相关的标志物也被证实与CSFP相关。

3.1 Salusin- Salusins是新近发现的一种与血压相关的生物活性肽，由salusin-与salusin-两种活性单体组成。研究发现，Salusin-在血管粥样硬化组织中表达丰富，具有促进炎症反应和氧化应激，加速泡沫细胞的形成，诱导平滑肌细胞增殖等作用[20]。Wang等[21]发现，CSFP患者的Salusin-水平显著升高，且与CTFC独立相关。Akyuz等[22]发现Salusin-与CSFP显著相关，是主要的预测因子之一。结合salusin-的作用机制，粥样硬化与CSFP的相关性得到了进一步的证据支持。以salusin-为靶点进行干预也为后续探索CSFP的治疗策略提供了新的思路。

3.2 血清碱性磷酸酶（ALP）ALP作为心血管疾病的风险标志物，通过焦磷酸途径诱导血管钙化，损害血管完整性并促进动脉粥样硬化。Wang等[23]研究发现，CSFP患者普遍存在ALP水平升高，且与CTFC呈正相关，这提示ALP水平的升高导致的动脉粥样硬化可能参与了CSFP的病理生理过程。然而，血清ALP水平升高也可能是CSFP的病理产物，两者的因果关系有待进一步研究。

4 炎症指标

炎症在心血管疾病的发生发展中发挥着重要作用。研究显示，以CRP为代表的炎症标志物在CSFP患者中明显升高，白介素-6、黏附分子、内脂素、碱性磷酸酶等炎症相关指标也被证实与CSFP的发病密切相关。近些年来一些新型炎症指标被发现也具有较好地预测CSFP的敏感性和特异性。

Canpolat等[14]研究发现，CSFP患者单核细胞/HDL-C比值（MHR）明显升高，在冠脉造影前用于CSFP的预测具有良好的敏感性和特异性。MHR值是单核细胞/HDL-C的比值，其中单核细胞可以分泌炎性因子，而HDL-C则对内皮细胞有保护作用，可以通过调节巨噬细胞中胆固醇的流向，抑制单核细胞中促炎性因子的表达，发挥抗炎作用。研究炎症标志物与CSFP的关系可以为该病的发病机制提供线索，但目前涉及的研究大多采用外周血指标进行两者关系的探索，而外周血指标只能反映全身的炎症水平，受到多个系统的影响，很难对CSFP患者的心脏局部水平做出精准评估，且CSFP与炎症标志物之间的因果关系也需要进一步探究。

5 结语

有关CSFP的发病机制尚不明确，但可以肯定的是CSFP的发生是由多种机制共同参与的。目前普遍认为内皮功能损伤继发的微循环功能障碍是其发病的中心环节，动脉粥样硬化、炎症反应等机制共同参与了CSFP的发病也获得了较多的研究支持。然而循环血中的部分指标如RDW、红细胞压积（Hct）等与CSFP的关系尚存在争议，其中外周血受到的全身系统的多因素干扰很可能是导致上述差异的主要因素之一。而凝血系统相关指标如MPV、PDW的异常，究竟是CSFP发病机制中的一环，还是该病的一种特异性表现，仍待进一步验证。近些年以MHR为例的炎症指标被发现在CSFP的预测方面具有一定潜力，但要将这些指标应用于临床尚需相关基础研究和临床实践的验证，这些标志物也为CSFP的治疗提供了潜在的靶点。将来仍需开展多中心，大样本的临床研究来明确其发病机制，从而更好地指导临床治疗。