吲哚菁绿荧光腹腔镜下根治性前列腺切除术5例报告并文献复习

柯鑫文 陈博文 韩伟伟 万志华 昌磊 李忠远 朱晨曦 舒博

前列腺癌是老年男性泌尿生殖系统中常见的恶性肿瘤，外科手术是目前公认可能治愈早、中期前列腺癌最有效的方式之一。随着微创技术的发展，腹腔镜下根治性前列腺切除术(laparoscopic radical prostatectomy, LRP)逐渐替代传统的开放手术成为治疗前列腺癌的主流术式。其中盆腔淋巴结清扫是LRP的重要组成部分，它有助于明确淋巴结的疾病状态，指导术后是否需要辅助治疗。目前临床上检测淋巴结转移常用的方法包括CT、MRI及PET/CT，通过淋巴结的直径(通常以8 mm作为标准)来判断是否发生转移，其准确率有限。即使是PET/CT，可以将盆腔淋巴结转移的检出率提高到69.7%，仍然有30%的淋巴结会漏检[1]。而且这些影像学手段仅用于术前的临床分期，对于术中实时评估淋巴结的状态作用有限，导致LRP术中可能存在阳性淋巴结的遗漏。

吲哚菁绿(indocyanine green, ICG)是一种水溶性的近红外荧光造影剂，于1955年由美国柯达公司研发，最初主要用于医疗影像，随着研究和认识的深入，于1959年由美国FDA批准用于疾病的诊断[2]。ICG在水溶液中可自然分解为无色的衍生物，在人体内可与血液或组织中的蛋白结合，通过波长600～900 nm的近红外光激发照射下发出绿色荧光，在组织中的穿透深度为1～5 cm，其拥有吸光度高、安全性好、无辐射及价格便宜的优势，目前常用于眼底血管造影、评估肝功能、确定心输出量及淋巴结活检等，近年来在泌尿外科内镜手术中也逐渐显示出它的优势。

ICG在实体瘤中既具有荧光效果，又具有高通透性和滞留效应，特别是对于前列腺癌的转移淋巴结示踪效果较好[3]。利用这些特性，LRP术中将ICG注射到前列腺组织中，通过淋巴引流，ICG可与转移的淋巴结快速结合，并在荧光腹腔镜模式下发射绿色荧光。

现回顾性分析武汉市中心医院泌尿外科2020年5月至2020年6月使用ICG引导的荧光腹腔镜下行LRP+超扩大盆腔淋巴结清扫(super extended pelvic lymphadenectomy, sePLND)治疗的5例局部晚期前列腺癌患者的临床资料，探讨荧光腹腔镜在盆腔淋巴结清扫中的应用价值，并结合相关文献总结该显影技术的特点。

对象与方法

一、研究对象

本研究共纳入5例患者，年龄62～75岁，平均69.4岁；体重指数19.3～26.2 kg/m2，平均22.6 kg/m2；初诊PSA值10.7～48.0 ng/ml，平均23.7 ng/ml。所有患者术前均在全麻直肠超声引导下经会阴前列腺穿刺活检，且病理证实为前列腺腺泡腺癌，Gleason评分7～9分，平均7.6分。术前常规影像学检查(CT、MRI及骨扫描)均未发现远处淋巴结、骨及内脏转移。

二、ICG的配制及荧光腹腔镜系统

将1支ICG染料(丹东医创药业有限责任公司生产，25 mg)溶于10 ml灭菌注射用水中配制成浓度为25 mg/ml的ICG溶液备用(术前行ICG皮试均阴性)。PINPOINT荧光腹腔镜系统(加拿大Novadaq Technologies Inc公司生产)主要由荧光摄像头、视频处理器、显示器及录放机等部分组成，可同时提供实时内镜可见光和近红外荧光成像。

三、手术步骤

与常规LRP+sePLND的手术顺序不同，本组病例术中先在荧光腹腔镜白光模式下充分分离、暴露前列腺，然后用腹腔镜专用的G27注射针头抽取0.4 ml ICG溶液，经Trocar进入腹腔内，在前列腺的2、3、9、10点方向向腺体内分别缓慢注射0.1 ml显影剂(图1)，针尖进入深度为1～2 cm，拔针时用双极电凝钳对穿刺点行局部电凝，防止染料外溢污染视野(图2)，片刻后淋巴结即可显示绿色荧光，采用常规与ICG引导相结合的方式行sePLND，即先在白光模式下行超扩大淋巴结清扫(髂内、髂外、闭孔、骶前及髂总)，每隔5 min切换成荧光模式观察显影情况，约30 min后，将荧光腹腔镜模式从白光模式转换成绿色荧光模式，对显影的可疑阳性淋巴结(图3)逐个清扫。

图1 进针注射ICG溶液图2 注射完ICG溶液后准备拔针图3 在不同模式荧光腹腔镜下可疑盆腔淋巴结图像，左侧从上到下依次为白光模式、黑白模式、荧光模式

结 果

本组5例患者均顺利完成手术，其中有1例术中发现直肠前壁受侵犯，在完全切除前列腺、精囊及直肠前壁肿物后请胃肠外科会诊，行乙状结肠造口术。5例患者术中均成功显影，其中有1例淋巴结显影者术后病理提示为淋巴结阳性。

术前临床分期cT3a期3例，cT3b期2例；术后病理分期pT3a期1例，pT3b期3例，pT4N1期1例。手术时间240～360 min，平均294 min；清扫的淋巴结数量14～23枚，平均17枚，其中淋巴结阳性1例，阳性淋巴结个数占清扫总数的5.9%(5/85)。5例患者均未出现严重并发症，有1例患者术后出现淋巴漏，经保守治疗后好转。所有患者均未出现ICG相关的并发症，术后均接受辅助ADT治疗。随访6个月，1例患者出现生化复发，继续内分泌治疗，均未出现临床复发。

讨 论

淋巴结转移是前列腺癌根治术(radical prostatectomy, RP)后生化复发的主要原因之一。有研究者统计，T3b～T4期前列腺癌RP术后有56.7%的患者发生淋巴结转移，而同期行扩大盆腔淋巴结清扫(extended pelvic lymphadenectomy, ePLND)可清除77%的阳性淋巴结[4]。根据2020年欧洲泌尿外科协会(EAU)前列腺癌诊治指南，对于淋巴结转移风险>5%的中危和所有高危前列腺癌推荐行RP+ePLND，可以获得更准确的病理分期，更好地控制肿瘤病灶，可能改善患者的远期预后。Abdollah等[5]报道对于中、高危前列腺癌，RP+ePLND能显著改善患者肿瘤特异性生存率，降低生化复发率。有研究指出，对于部分前列腺癌患者，ePLND可以达到治愈目的[6-7]。近些年来，随着PSA筛查的普及，更多的局部晚期前列腺癌被发现，肿瘤分期较高，淋巴结转移风险也随之升高，因此对于局部晚期前列腺癌，部分学者建议行sePLND。清扫范围的扩大可以最大限度清除阳性淋巴结，但同时也会增加尿失禁、淋巴漏及周围脏器或血管损伤的发生几率[8]。为了精确清除足够多的阳性淋巴结，同时尽可能减少术后淋巴漏的发生，术中实时动态显示淋巴结的疾病状态有可能达到这一目的。

ICG是一种无毒无辐射的三碳菁染料，其在人体内半衰期较短，为3～4 min，主要经肝脏代谢并由胆道排出体外。它具有良好的安全性，鲜有不良反应报道，因此广泛应用于各种疾病的临床诊断和治疗。在国内，ICG目前已广泛应用于肝胆外科手术，它可以辅助外科医生实现更精准的组织分离和切除，减少不必要的副损伤，提高手术效率，近年来在泌尿外科手术中也逐渐受到重视。刘承宗等[9]尝试在ICG引导下行机器人辅助腹腔镜下肾肿瘤的保留肾单位的肾部分切除术，术中静脉注射ICG水溶液，1 min内通过近红外荧光摄像头可探测到荧光，肿瘤组织在红外视野下显示低荧光，而周围正常肾实质显示高荧光。在动脉分支选择性阻断时，红外荧光的显影可以评估肾脏缺血范围和明确阻断效果，其中肾缺血区表现为暗区，充盈良好的肾实质表现为荧光区；此外，ICG应用于阴茎癌前哨淋巴结活检[10]、肾上腺肿瘤切除[11]及肾移植[12]等也有相关报道。

据文献报道，在RP术中ICG实时显影技术可用于追踪可疑阳性淋巴结，有助于术中前哨淋巴结的活检及指导盆腔淋巴结的清扫[13]。目前RP术中注射ICG指导盆腔淋巴结清扫有3种方式：术前经直肠超声引导下经会阴注射、膀胱镜引导经尿道注射和腹腔镜术中经皮注射。Jeschke等[14]在探讨ICG在LRP中对于盆腔淋巴结显影的应用研究中描述了经直肠超声引导下经会阴将ICG注射到膀胱后壁与直肠前壁之间，顺着淋巴结引流，显影剂30 min可到达髂血管平面，不仅可以实时显示潜在转移淋巴结，而且可以显示淋巴管，提高了淋巴结清扫的效率。Manny等[3]通过研究对比了3种注射ICG的方式，结果显示，在成本、手术时间、手术效率及染料外溢方面，腹腔镜术中经皮注射明显优于另外两种方式。本研究中，所有患者的注射方式采取的也是腹腔镜术中经皮注射，整体手术时间没有明显延长。因为前列腺注射ICG后约30 min盆腔淋巴结才能显影，所以我们采取超扩大联合ICG引导的盆腔淋巴结清扫，尽管显影前清扫淋巴结的时间没有变化，但显影后在绿色荧光的导航下清扫的时间比常规白光腹腔镜有所缩短。国内王喻等[15]单中心、前瞻性比较了荧光腹腔镜与高清腹腔镜LRP+ePLND治疗局部高危前列腺癌的疗效，该研究采用的是术前30 min经直肠超声引导下经会阴注射ICG，术中所有患者均成功显影。究竟哪种注射方式更优，有待更多大样本、多中心、前瞻性随机对照研究进一步证实。

ICG在盆腔淋巴结清扫中对于淋巴结显影的敏感度很高，尽管正常的淋巴结和淋巴管也可与ICG结合，在近红外光激发下发出绿色荧光，但是转移的淋巴结不会被漏掉。Manny等[3]报道了50例使用ICG引导的机器人辅助腹腔镜前列腺根治性切除+盆腔淋巴结清扫术，所有患者均成功显影，患者中位年龄为66岁，T3分期及以上的患者有21例，清扫的平均淋巴结数量为14.16枚，与术后病理结果进行比对，该技术的敏感度为100%、特异度为75%、阴性预测值为100%。国内王喻等[15]开展的前瞻性对照研究共纳入51例局部高危前列腺癌患者，其中研究组(荧光腹腔镜组)与对照组(高清腹腔镜组)分别为21、30例，术中所有患者均成功显影，清扫的淋巴结总数分别为583、663枚，其中每例患者清扫的淋巴结数量分别为(27.7±5.6)和(22.1±5.6)枚，研究组未发生淋巴漏，对照组有4例出现淋巴漏，两组之间差异均有统计学意义。两组清扫的阳性淋巴结例数分别为8例(占38.1%)和9例(占30.0%)。术后平均随访20个月，两组生化复发率分别为4.7%、26.7%，研究组无临床复发，对照组有4例(13.3%)出现临床复发，两组差异均无统计学意义。本研究共纳入5例患者，术中盆腔淋巴结均成功显影，清扫的淋巴结总数为85枚，每例平均清扫17枚，阳性淋巴结例数为1例(占20.0%)，阳性淋巴结个数占清扫总数的5.9%(5/85)，术后随访6个月，有1例患者出现生化复发，该患者术中发现直肠前壁侵犯，术后一直接受辅助内分泌治疗，复查PSA为1.82 ng/ml，尚未发现临床复发，仍在继续接受内分泌治疗。汤建儿等[16]回顾性分析了该机构开展的8例ICG引导的荧光腹腔镜在根治性膀胱切除术+盆腔淋巴结清扫中的应用，8例中有6例淋巴结成功显影，其中术后3例阳性淋巴结患者均有荧光显影。综上研究，可见ICG引导的荧光腹腔镜在盆腔淋巴结清扫术中显影的敏感度比较理想，阳性淋巴结均能成功显影，但特异度还有待提高。

ICG引导的LRP+sePLND安全性较高，可以实时显影盆腔淋巴结，尤其适合辅助可疑阳性淋巴结的清扫，一定程度上减少了不必要的淋巴结清扫，提高了手术效率，同时降低了淋巴漏的发生率。但该技术也有不足之处，如术中注射显影剂时稍有不当，会不可避免地出现显影剂外溢，造成荧光腹腔镜下术野的污染。鉴于我们目前开展的ICG引导的荧光腹腔镜下LRP+sePLND手术例数较少，还需后续大量的病例进一步验证。