贵阳城区40岁及以上TSH正常水平人群短期心血管事件发病率的队列研究*

孙迪可， 彭年春*， 张淼， 张巧， 时立新

(贵州医科大学附属医院 内分泌代谢病科， 贵州 贵阳 550004)

研究显示，临床及亚临床甲状腺功能紊乱可能增加心血管疾病的发病风险[1-4]。促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)是反映甲状腺功能最精确的指标[5]，而关于TSH参考范围上限的界定一直存在争议[6]。一般情况下，TSH的参考范围上限介于4～5 mU/L，有学者建议下调TSH的正常参考范围上限，其原因主要是TSH在正常范围内的细微变化还是影响心血管疾病发生的潜在危险因素[7-9]，亦表明TSH水平与心血管事件的关系备受关注[10-12]。本课题组前期调查了贵阳市云岩区血清TSH水平在正常范围内的40岁及以上居民7 711例，结果显示横断面上不同TSH水平人群心血管事件患病率无明显差异[13]。在多数队列研究中随访时间相对较长(>10年)，这可能会低估心血管事件的早期发生风险，特别是当有害因素发生在生活早期时[11，14]。因此，本研究进一步对无心血管事件的7 445例居民进行3年随访，探讨在短期时间内，正常范围不同促甲状腺激素水平心血管事件随访发病率，以期对明确TSH参考范围上限提供线索及依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究为“中国2型糖尿病患者恶性肿瘤发生风险的流行病学研究”的贵州地区分队列。选取2011年5—8月贵阳市云岩区40岁及以上居民10 140人，要求符合当地居住时间>5年、TSH水平处于参考范围内(0.550～4.780 mU/L)；排除近期服用影响甲状腺功能的相关药物(抗甲状腺药物、左甲状腺素、血管活性药物、激素类药物、苯妥英钠等)，排除患有甲状腺疾病手术史、个人史、家族遗传病史及严重的脏器衰竭等其他疾病或慢性消耗性疾病。共选取居民7 711人，剔除已发生心脑血管事件266人，对剩余7 445人进行随访，随访2.97～3.17年、平均(3.17±0.20)年，有5 600人完成了随访研究，随访率75.22%，女性3 952人、男性1 648人。研究前被检者均签署书面知情同意书，本临床研究资料遵照《赫尔辛基宣言》标准，并经医院伦理委员会审核批准(201151)。

1.2 研究方法

1.2.1资料收集 由经过培训的本科室医师通过自拟问卷调查表对研究者进行统一调查，其中基线调查内容主要包括：姓名、性别、年龄、手术史、家族史、既往血脂异常、高血压[收缩压(systolic blood pressure，SBP)、舒张压(dystolic blood pressure，DBP)]、糖尿病、甲状腺相关疾病，还包括既往心脑血管事件检查、诊断及治疗情况等，随访调查内容主要包括首次心脑血管事件检查、诊断及治疗情况，及因首次发现的心脑血管事件引起的死亡事件记录等。

1.2.2体格检查 基线身高、体质量测定由经过专业培训的调查人员统一测量，并计算体质量指数[body mass index，BMI；BMI=体质量(kg)/身高2(m2)]。腰围取双侧肋骨下缘与髂前上棘中点的周径，要求被测量时只穿贴身衣裤；身高及体质量统一采用健民牌GMCS-Ⅲ型测定仪(武汉健民集团公司)测量，身高精确至0.1 cm，体质量精确至0.1 kg；测量血压采用欧姆龙HEM7117血压计(大连OMRON公司)测量，测量前需安静休息5 min，共测量3次，3次平均值为所采用值。

1.2.3基线实验室指标检测 采血前1 d避免进食油腻、高蛋白食物及大量饮酒，抽取禁食10 h以上，清晨采集空腹静脉全血5 mL，取其中2 mL采用美国雅培全自动化免疫分析仪(Architect cil6200)检测所有受检者的空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)；取空腹静脉全血2 mL常温下静置15～30 min，离心后的血清分装于Ep管，并保存于-70 ℃储存，分批干冰运送至上海市上海市内分泌研究所，采用美国雅培全自动生化免疫分析仪(Architectci16200)检测所有受检者血清中的高密度脂蛋白(high-density lipoprotein-cholesterol，HDL-c)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-c)、甘油三酯(triglycerides，TG)及总胆固醇(total cholesterol，TC)；取静脉全血1 mL分离出血清，置-80 ℃冰箱内保存，采用西门子ADVIA CentaurXP仪器，用化学发光免疫法检测所有受检者的TSH，TSH正常参考值0.550～4.780 mU/L。根据既往横断面研究分组法[15]对TSH水平进行分组，以血清TSH介于0.550～1.499 、1.500～2.499 、2.500～3.499及3.500～4.780 mU/L时分别为第1组(n=1 241)、第2组(n=2 533)、第3组(n=2 118)及第4组(n=1 533)。

1.2.4记录心脑血管事件 本研究心脑血管事件包括冠心病、心肌梗死、心力衰竭，脑血管事件包括脑出血或脑梗死，诊断依据为患者住院期间的疾病证明书、心电图、冠状动脉造影、头颅电子计算机断层扫描(computed tomography，CT)、头颅核磁共振成像(magic resonance imaging，MRI )等辅助检查结果[15]；3年后随访数据中的心脑血管事件定义为首次发现的心脑血管事件和因首次发现的心血管事件引起的死亡，随访中的死亡病例、死亡证明等资料收集需到公安机关查阅死亡证明或死亡登记进行核实，审核确诊由2名经验丰富的内分泌科主任医师按统一的临床诊断标准进行。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 基本特征

4组完成随访人群的年龄、腰围、FBG、BMI、SBP、DBP及HDL-c比较，差异无统计学意义(P>0.05)，但女性构成、TC、TG及LDL-c水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 不同TSH水平随访人群的基本特征Tab.1 Basic characteristics of follow-up populations with different TSH levels

2.2 心脑血管事件

完成随访的5 600人随访期间累计新发心脑血管事件152人(心血管事件31人、脑血管事件121人)，第1～4组的心脑血管事件发病率分别为2.62%(24/924)、2.41%(46/1 909)、2.82%(45/1 590)及3.10%(37/1 177)，经标化后随访发病率分别为2.13%、2.32%、2.62%及3.01%， 以TSH分组的1～4组被访者心脑血管事件发病率比较，差异无统计学意义(χ2=1.621，P=0.655)。

2.3 TSH水平对随访人群心脑血管事件发病的影响

以参考范围内1～4组TSH水平、年龄、性别、TC、TG、FBG、LDL-c、HDL-c、SBP及DBP为自变量，以是否发生心脑血管事件为因变量，以第1组为对照组，对随访数据进行Logistic分析，结果显示，参考范围内的TSH水平不是心血管事件发病率的影响因素(P>0.05)。分别对性别、年龄和性别、年龄、FBG、TG、TC、HDL-c、LDL-c调整，参考范围内的TSH水平仍不是心血管事件发病率的影响因素(P>0.05)。见表2。

表2 各组随访人群TSH水平对心脑血管事件发病的影响Tab.2 The impact of TSH level on the incidences of cardiovascular and cerebrovascular events in each follow-up group

3 讨论

本研究对贵阳市40岁及以上TSH正常的7 445例进行了平均3.2年随访，有5 600例完成随访，发现随着血清TSH水平升高，尽管受试者的TC、TG及LDL-c水平等心血管危险因素可能更高，但参考范围内TSH各水平的心脑血管事件短期发病率无明显差异，经多因素调整后仍未改变这种关系，提示参考范围内的TSH各水平对心脑血管事件的短期发病率无明显影响。

临床或亚临床甲状腺功能减退与心血管事件的风险相关[16-17]，而有文献报道，在甲状腺功能正常的人群中参考范围内TSH水平较高的一部分人群可能处于甲状腺功能减退的早期阶段，并与不良心血管事件危险因素，如血脂异常、胰岛素抵抗及高血压等相关[18]；台湾24 765人的流行病学研究中发现，即使在正常范围内，较高的TSH水平也与肥胖、胰岛素抵抗、高血压、高血糖、高血脂及高尿酸血症等代谢性指标异常的发生相关[19]，陈春梅等[20]报道正常范围内的TSH各水平与TC及TG水平呈显著正相关。本研究发现在正常范围内TSH高限水平者的TC、TG、LDL-c水平可能更高，这与上述研究结果相似。因此，有研究推测正常参考范围内的TSH各水平的变化对心血管系统有负面影响[21]，也有学者推测在参考范围内较高水平TSH可能与心血管疾病发病率增加相关[10]。

对于降低TSH参考范围上限值是否对健康造成一定危害这一话题目前仍处于讨论阶段，尤以对心血管事件的影响至关重要[9]。Surks等[22]研究发现，甲状腺功能正常的人群中85%的受试者TSH水平<2.5 mU/L，且TSH水平在3.0～4.5 mU/L之间被认为有甲状腺功能减退的风险；有研究建议下调TSH参考范围上限值[7]，这将会使原本不需要治疗的TSH高限人群接受左甲状腺素的治疗，并可能增加房颤的发病风险[23]。为了解参考范围内较高水平TSH与心血管疾病的关系，国外不少学者进行了随访研究。如Chaker等[11]对17个前瞻性研究队列的43 598名成人数据进行分析，发现经过平均11.6年的随访，参考范围内较高的TSH水平可能会降低脑梗死的风险。Devries等[24]的研究，对第2次动脉疾病队列研究中1 265名有高心血管风险的2型糖尿病患者平均随访6.4年，发现正常范围内高水平的TSH值与2型糖尿病高危患者的中风风险低相关，但与其他心血管事件或全因死亡率无关；Pereg 等[25]对42 149名40岁以上成人平均随访4.5年，发现参考范围内不同TSH水平与心血管风险(经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉旁路移植术进行冠状动脉血运重建)无关；Asvold等[14]研究中对既往无甲状腺疾病及心血管病的26 707人进行了12年的随访，结果发现参考范围内的高TSH水平与心肌梗塞的发病风险没有关联，认为不能证实临床正常范围内高TSH水平与冠心病风险增加有关。本研究结果与上述研究结果一致，因此可认为正常范围内高TSH水平与短期心血管病发病风险的增加无关，降低TSH参考范围上限值对减少短期心脑血管事件随访发病率并无明显益处。

本研究的研究样本为自然人群，样本量较大，具有良好的代表性。但本研究也存在一定的不足：(1)本研究随访时间较短，有待于进一步完善长期随访调查；(2)本研究没有随访检测3年后的TSH水平，随访分层可能存在一定的局限性，但为了避免这一问题，本研究排除了服用影响甲状腺功能的相关药物及相关疾病、手术人群，因此也能反映部分问题；(3)心血管事件的诊断主要依据患者所提供的病史及相关辅助检查，存在没有完善相关辅助检查而漏诊情况；(4)本研究观察指标仅纳入TSH，未检测其余甲功指标(但本研究主要为了解TSH各水平与心血管事件的关系，因此仅采用TSH值足以评估甲状腺功能)。

综上所述，本研究发现，在正常范围内TSH各水平者的短期心脑血管事件发病率无明显差异，从短期心脑血管疾病发病率角度证实，未发现明显证据支持降低TSH参考水平上限值有益。