青年女性，发热31 d，意识障碍伴呼吸衰竭27 d☆——抗GQ1b抗体综合征

冯黎 王海燕 周鸿雁 冯慧宇梁秀龄 陈玲

1 资料

患者，女，20岁，因“发热31 d，意识障碍伴呼吸衰竭27 d”于2015年11月9日入院。患者于2015年10月9日无明显诱因出现发热、乏力、头昏、腹痛，并频繁出现恶心、呕吐胃内容物，持续发热，最高体温39.5℃，当时无意识障碍，无肢体麻木及活动障碍，症状持续无改善。10月12日突发口周局灶性抽搐一次，10月13日突发吞咽困难，言语欠清，当天迅速进展至2型呼吸衰竭伴休克，呼之不应，立即予气管插管接呼吸机辅助呼吸，但意识无恢复。10月21日出现自发睁眼，但对外界刺激无反应。外院考虑“颅内感染”、“病毒性脑炎”，先后给予“哌拉西林他唑巴坦4.5 g每8 h 1次、美罗培南1.0 g每8 h 1次、万古霉素0.5 g每12 h 1次、阿昔洛韦0.5 g每8 h 1次抗感染治疗以及脱水降颅压等对症支持治疗，并自11月1日起予丙种球蛋白 20 g/d冲击治疗 5 d，“甲强龙 500 mg/d冲击治疗7 d。11月6日行气管切开，11月9日转入我院治疗。既往史、个人史、家族史无特殊。

入院查体：体温38℃，脉搏115次/min，呼吸18次/min，血压120 mmHg/78 mmHg。自发睁眼，对外界无应答，对痛刺激无反应；双侧眼球可见不规则多向性眼震，以垂直眼震为主，左侧瞳孔直径4 mm，右侧瞳孔直径3.5 mm，对光反射灵敏，四肢肌张力低下，无自主运动，四肢刺痛均无反应，双上肢腱反射消失，双下肢腱反射减弱，四肢病理征均未引出，下颌可见持续不自主抽动。

入院后诊治：再次予丙种球蛋白20 g/d及甲强龙500 mg/d冲击治疗5 d，患者意识无明显改善，逐步下调呼吸机参数时发现撤机困难。予积极抗感染及对症支持治疗并进一步完善相关检查：脑脊液和血清自身免疫性脑炎相关抗体谱检测阴性；脑脊液中枢神经脱髓鞘疾病相关抗体谱检测阴性；乙脑相关抗体检测阴性，西尼罗河病毒核酸检测阴性；血清周围神经病（神经节苷脂抗体谱）检测：GQ1b、GM1、GM2、GD1a和GD1b均为阳性；2015月11日 11日肌电图提示：周围神经损害，运动纤维轴索损害为主，F波异常；同日听觉诱发电位提示右侧外周听神经受损；脑电图提示慢波活动为主，重度异常脑电表现；2015月11日16日头部MRI提示双侧丘脑及大脑脚斑片状及片状异常信号，T1呈稍低信号，T2及FLAIR呈稍高信号，DWI可见病变区域弥散稍增加；颈髓未见异常；脑MRS示病变区Cho稍增加，NAA减低，有少量乳酸峰（图1）。病程中脑脊液（cerebrospinal fluid，CFS）变化情况见表 1。

图1 头颅MRI特征 双侧丘脑可见T1WI低信号（A）、T2WI高信号（B）、DWI弥散稍增加（C）、MRS中NAA降低（D）；E为MRS正常区域对照；D-1为D各峰参数；E-1为E各峰参数。

表1 病程中5次腰穿脑脊液变化情况

考虑患者诊断为抗GQ1b抗体综合征，遂在12月28日起行血浆置换治疗，共5次，经血浆置换后患者意识较前改善，并逐渐能够遵指令活动双侧手指、足趾关节；自主呼吸存在，但呼吸乏力，需持续呼吸机辅助呼吸。反复予呼吸肌功能锻炼，并逐渐降低呼吸机参数，但患者多次自主呼吸试验均不成功，最长脱机时间仅为1.5 h，不能完全脱离呼吸机支持。12月28日患者转回当地医院。出院时患者意识清楚，双眼球各向活动充分，无复视，眼睑闭合无力，疼痛刺激可见轻微面部收缩反应，四肢远端肌力2级，双上肢腱反射减弱，双下肢腱反射正常，左侧Hoffmman’s征及Barbinski’s征阳性。出院后继续随访，1年后患者意识进一步恢复，反应稍迟钝，可简单对答及执行指令，可搀扶行走，仍需持续呼吸机辅助治疗2年后患者言语清晰，计算力基本恢复正常，四肢肌力5-级，可下地行走，最长脱机时间达24 h，但夜间易发生二氧化碳潴留，仍需间断呼吸机辅助通气。4年后患者可自主进食，并能够熟练操作手机从事微商业务，仍不能完全脱离呼吸机通气，每天夜间休息时仍需呼吸机辅助通气。

2 讨论

GQ1b综合征特指机体由于各种原因产生抗GQ1b抗体而导致的中枢和周围神经系统病变，包括米勒-费雪综合征（Miller-Fisher syndrome，MFS）、吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barré syndrome，GBS）、（Bickerstaff’s brainstem encephalitis，BBE）、 急性眼肌麻痹、MFS/GBS重叠综合征，BBE/GBS重叠综合征等一系列连续的自身免疫性疾病谱[1]。其可同时累及周围和中枢神经系统，患者血清抗GQ1b IgG抗体阳性为该综合征的确诊依据。抗GQ1b综合征患者多由空肠弯曲菌、流感嗜血杆菌等微生物前驱感染诱导机体产生抗GQ1b抗体[2]。GQ1b抗原则主要分布于人类动眼、滑车、展、舌咽和迷走神经的髓外部分、神经－肌肉接头处以及肌梭、Ⅰa类传入纤维、背根神经节中一些大的神经元[3]。GQ1b抗体与动眼、滑车、外展神经处抗原结合并进行免疫攻击时，患者表现为眼外肌麻痹、眼睑下垂等症状；当累及舌咽神经、迷走神经时患者表现出吞咽困难等延髓麻痹的症状；GQ1b抗体与肌梭内Ⅰa类传入纤维、背根神经节相应抗原结合后产生共济失调的表现[4]。与GBS周围神经脱髓鞘改变不同，抗GQ1b抗体综合征引起的周围神经损害以轴突损害为主，由补体介导的对突触旁斯万细胞和轴突终端的损害导致神经肌肉传导障碍，最终导致肌肉萎缩；严重病例中病变侵犯脑干的上行网状激活系统，出现类似BBE的意识障碍[5]。相当部分患者还可能同时检测出抗GM1、GD1a等抗体，合并抗体的存在提示抗GQ1b综合征可存在多种临床表现形式[6-8]。

本文为1例年轻女性患者，急性起病，有前驱发热及消化道症状，迅速进展。主要临床特征为意识障碍、多颅神经受累，双侧面瘫、咽喉肌及呼吸肌受累并四肢瘫；病程中出现抽搐，脑电图提示慢波为主的重度异常脑电图；脑干诱发电位提示听神经受损；肌电图提示周围神经轴索损害，支持疾病定位在大脑、脑干及周围神经。该患者发病后脑脊液出现典型蛋白-细胞分离现象；血清样本发现GQ1b等多种抗体阳性，定性为自身免疫性疾病。结合脑脊液特点及血清抗体检测结果，可确诊为抗GQ1b抗体综合征的BBE/GBS重叠征类型。

GBS属于经典的周围神经脱髓鞘疾病，在病理上分为原发脱髓鞘型 （急性炎性脱髓鞘性多发性神经病，acute inflammatory demyelinating polyneuropathy，AIDP）和轴突型（急性运动轴突性神经病，acute motor axonal neuropathy，AMAN）。已证实GBS和空肠弯曲菌等革兰阴性杆菌感染有关。目前研究表明空肠弯曲菌、流感嗜血杆菌等细菌外膜的脂低聚糖可能与GQ1b、GM1、GD1a抗原表位直接存在分子模拟，从而诱发机体产生相应抗体，诱发一系列疾病，其临床表现或与不同的抗体类型相关[9]。其中抗GD1a抗体被认为与GBS患者出现轴索损伤有关[1]。GM1和GD1抗体主要与AMAN相关。抗GQ1b抗体和抗GD1b抗体阳性常提示患者可能出现更严重的呼吸肌无力以及需机械通气的可能[7，10-11]。本例患者肌电图提示上下肢运动轴索损害为主，与血清抗体型一致。此外，尽管该患者没有明显感觉及运动纤维传导速度的减慢，但脑脊液出现明显的蛋白细胞分离的表现，推断脱髓鞘病变也同时存在，且以支配呼吸肌的神经损伤更明显，这应该是该患者后期出现顽固性周围性呼吸衰竭的主要原因。

脑脊液蛋白-细胞分离是GBS重要特点之一。神经系统脱髓鞘疾病的脑脊液检测结果根据受累部位不同而有所不同。若周围神经系统受累，则在发病4周内有脑脊液蛋白升高，并出现蛋白细胞分离现象；若中枢神经系统受累，则可出现因血-脑屏障破坏导致的脑脊液细胞数轻度升高，这可以解释本例患者发病前两周脑脊液细胞数的轻度升高。

GBS的不良结局几乎均为呼吸机依赖所致，在机械通气2年以上的病例中约75%患者虽然已经可以下地独立行走，但仍不能脱离呼吸机辅助[12-13]。因长期呼吸机依赖而出现的各种并发症极大影响了患者后期的生活质量[14-15]。本例患者亦出现顽固的呼吸衰竭，需要长期机械通气治疗，这一临床表现与其抗体谱中GM1和GD1抗体阳性结果一致。与GBS治疗原则相似，抗GQ1b抗体综合征的治疗首选尽早行血浆置换或大剂量静脉注射免疫球蛋白[16]。该患者经过两轮免疫球蛋白冲击及一次血浆置换后病情最终能得到缓解亦印证了一线方案在GQ1b综合征治疗中的重要性。

抗GQ1b抗体综合征BBE型可出现意识障碍，一般与累及脑干上行网状激动系统有关。影像学上可出现中脑、脑桥、延髓相应病灶，少数患者头颅MR可累及小脑或胼胝体，而累及双侧丘脑罕有报告[2]。本例患者起病就以意识障碍为主，是否存在共济失调未能确定，但其早期曾出现吞咽困难、眼球震颤、言语不清等颅神经受累表现，提示存在脑干损伤。结合血清学结果，BBE型抗GQ1b抗体综合征的诊断明确。但患者颅脑MR提示双侧丘脑病变，其出现的原因尚不明确，推测其病变累及双侧丘脑的原因可能包括几个方面：其一，GQ1b抗原在中枢神经系统内主要分布在脑干，但随着研究的不断深入，诸如小脑分子层也发现GQ1b抗原的分布，少数患者头颅MR也出现小脑病变，推测丘脑部位可能也存在GQ1b抗原的分布[17]。其二，GBS谱系疾病的发病机制与革兰阴性菌外膜的脂低聚糖和神经节苷脂之间发生分子模拟和交叉免疫有关。特定血清型及基因型的细菌可能与不同的临床表型有关[18-19]。其三，BBE患者表现出不同程度的意识改变与脑干、丘脑等结构损伤使网状激活系统受累有关。通常血脑屏障可阻挡血液循环中的大分子致病物质如抗体等的通过，从而对脑实质起保护作用。但是在大脑第三、四脑室附近的部分区域存在具有高渗透性的毛细血管床，称为室旁器官（circumventricular organ，CVO），血液中的大分子物质可通过此处进入下丘脑等脑实质部位[8]。不能排除本例中抗GQ1b抗体通过该途径直接绕过血脑屏障对丘脑造成损害。因此，推测本例患者病变累及双侧丘脑可能与特定的细菌类型、自身GQ1b分布特点、抗体浓度及解剖结构特点有关。其双侧丘脑病变或在一定程度上加重了患者的意识障碍，也为明确临床诊断增加了难度。在排除了乙脑、西尼罗河病毒等常见引起双侧丘脑对称性损害的疾病后，综合患者临床表现及血清学结果，按抗GQ1b抗体综合征积极予血浆置换治疗，患者病情出现明显好转，肢体运动改善，意识逐渐恢复，提示积极对症治疗后致病抗体对中枢神经系统的功能损害是可逆的。

3 点评

抗GQ1b抗体综合征的概念首先由Odaka和Yuki在2001年提出，包括了GBS、BBE等一系列自身免疫谱系疾病，其共同特点是血清抗GQ1b抗体阳性[1]。SHAGHRIZALIA等[20]在2013年对该综合征的临床表现进行了总结，其临床表现多样，包括眼外肌麻痹，面神经麻痹、共济失调、意识障碍、瞳孔异常、周围神经感觉障碍等。根据其临床特点可分为Miller－Fisher综合征，有眼外肌麻痹的吉兰－巴雷综合征，Bickerstaff’s脑干脑炎、无共济失调的急性眼外肌麻痹、孤立性眼内肌麻痹、急性咽喉肌麻痹、咽-颈-臂无力以及以上各型的不同重叠类型[8，21]。其诊断标准为符合以上某型的临床表现，同时伴有血清抗GQ1b抗体阳性，则考虑诊断抗GQ1b抗体综合征；神经症状出现前4周内有前驱感染病史是支持诊断的重要条件。

本文报告了1例以发热、意识障碍起病，迅速进展至呼吸肌无力、呼吸衰竭的年轻女性患者，影像学提示双侧丘脑受累，经过细致体格检查及临床分析归纳，最终诊断为抗GQ1b综合征GBS/BBE重叠。该患者经积极对症治疗后病情好转；但因早期诊断延误，患者遗留了长期的呼吸肌无力，持续需呼吸机辅助呼吸。抗GQ1b抗体综合征临床表型众多，可出现多种亚型的叠加，影像表现可不典型，给临床诊断带来困难。临床医生应准确把握诊断标准，对出现以周围/中枢神经脱髓鞘为主要表现的患者尽早进行相关抗体检测以尽早明确诊断，并及时给予有效治疗。

抗GQ1b抗体综合征采用血浆置换或丙种球蛋白静脉冲击治疗对延缓病情、改善预后具有重要意义。本病例后期最显著的临床特征顽固性呼吸肌无力，分析其原因与其轴索型神经纤维损害有关，但为什么在随访几年后患者四肢肌力逐渐恢复正常，唯有呼吸肌无力持续存在以致至今不能完全脱机，这是笔者反复思考的问题。患者在起病一月余后在到我院得以明确诊断，经过5次血浆置换后意识逐渐恢复，肢体运动改善，病情出现明显好转。如果患者能更早的行血浆置换或病程中间断多次血浆置换，或可对呼吸肌无力的改善更有帮助。另外，在患者康复过程中临床医生更加重视肢体运动的康复，不同医疗机构对呼吸肌功能的康复、监测及治疗手段不同也是一个原因。严重的周围神经疾病常常造成呼吸肌无力，而神经重症治疗过程中也常常并发伴肌肉萎缩的重症相关性肌无力，这类患者脱机应尽早循序渐进的进行。早期开始及时的治疗和合理的康复脱机锻炼，才能促进功能恢复，减少后遗症的发生。