视觉线索诱发酒精渴求状态的事件相关电位研究☆

邓红都 张冰玉 杜柯达 郝伟 王传升

酒依赖（alcohol dependence，AD）是一种慢性复发性精神疾病，对个体、家庭和社会造成的影响不容忽视，是我国重要的公共卫生问题之一。渴求是AD患者对酒精的心理依赖，表现为不可控制的强烈饮酒欲望，为寻求酒后的愉悦或欣快感而反复饮酒[1]，是导致患者戒断后复饮的关键因素。加强对渴求的监测和干预是降低AD复发率的重要环节。临床上主要使用心理量表等主观指标对酒精渴求程度进行量化，目前尚缺乏相关的客观检测方法。事件相关电位（event-related potentials，ERPs）能够通过神经电生理现象客观反映认知加工过程，是观察心理活动的在线窗口[2]。有研究指出，ERP-P300波幅异常可能是物质依赖的疾病标志，是潜在的神经生物内表型[3]。还有研究发现，酗酒者对酒精相关线索的ERPs反应性增强，尤其是男性患者更明显[4]。酒精线索反应能够激活中脑边缘奖赏通路并释放多巴胺，从而诱发AD患者的渴求[5]。由此，本研究假设酒精视觉线索诱发的ERPs能够反映渴求相关的神经电生理客观现象，并且与AD患者的主观渴求程度相关。因此，本研究拟采用ERPs检测结合心理量表评估的方法，探讨AD患者在不同视觉线索，尤其是酒精线索下的ERPs特征，了解ERPs反应与主观渴求程度的关系，考察AD患者渴求状态心理活动。

1 对象与方法

1.1 研究对象酒依赖组来自2019年6月至2020年6月在新乡医学院第二附属医院成瘾医学科住院治疗的AD患者。入组标准：①符合《国际疾病与相关健康问题统计分类》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）关于酒依赖的诊断标准；②男性，18～55岁，汉族，初中及以上文化程度，右利手；③近2周未饮用酒精性饮料；④视力或矫正视力正常；⑤无其他精神活性物质滥用史（烟草除外）。排除标准：①有其他精神疾病史；②有中枢神经系统疾病或其他重大躯体疾病史；③不能配合完成ERPs检测及心理量表评估；④脑电数据伪差过多。共收集AD患者30例，其中3例未能配合完成ERPs检测，7例脑电数据伪差过多而剔除，最终入组20例。

对照组来自本院或附近工厂的健康职工。入组标准：①男性，18～55岁，汉族，初中及以上文化程度，右利手；②无精神活性物质滥用史（烟草除外）；③近2周未饮用酒精性饮料；④视力或矫正视力正常。排除标准：同酒依赖组。共招募到健康男性22名，其中4名脑电数据伪差过多而剔除，最终入组18名对照。

研究方案经新乡医学院第二附属医院伦理委员会审核批准。受试者或法定监护人签署知情同意书。

1.2 事件相关电位检测所有受试者在进行Oddball范式任务的同时采集ERPs信号，患者要求在住院戒酒或停止饮酒2周时检测。

1.2.1 刺激序列 以E-Prime 2.0软件呈现视觉刺激。刺激序列基于Oddball范式，米饭图片为标准刺激，水果图片为靶刺激，酒精线索图片（包含AD患者的习惯饮酒种类、常见饮酒场景等）为新异刺激。三类刺激随机出现，标准刺激呈现210次，两类偏差刺激（靶刺激、新异刺激）分别呈现45次。呈现时序为注视点500 ms，刺激图片1000 ms，间隔500 ms。要求受试者看到靶刺激时尽快按键。

1.2.2 ERPs采集 以Brain Products公司的Brain Amp MR 32型脑电分析仪采集信号，Brian Vision Recorder软件记录数据。电极安置按照国际脑电图学会10-10系统法，记录64个标准头皮位置，采样率1000 Hz，电极与皮肤阻抗＜5 kΩ。在安静、屏蔽的电生理实验室中进行检测，要求受试者在Oddball范式任务时保持清醒及注意力集中，双眼距离电脑显示器75 cm。

1.2.3 脑电数据分析 以Brian Vision Analyzer 2.1软件分析ERPs数据。处理过程：重参考，以双乳突作为新参考；滤波，设置0.05～45 Hz的带通滤波器；去眼电，以独立成分分析（independent component analysis，ICA）方法去除眼电；伪迹剔除，剔除电压梯度变化超过50 μV/ms、200 ms内电压变化超过 100 μV、100 ms 内电压变化小于 0.5 μV的段落前后100 ms脑电数据（若重点关注电极伪迹超过25%，则认为受试者脑电伪差过多而剔除）；分段，提取-200～800 ms的信号；基线校正；叠加平均，获取ERPs；峰值检测，在200～300 ms时间窗内检测N200成分，在300～600 ms时间窗内检测P300成分；计算两组各类偏差刺激的ERPs组内平均，并导出波形图、脑电地形图，波形图为两组在两类偏差刺激下ERPs分别进行组内平均所得，脑电地形图为两组在两类偏差刺激下的N200、P300成分转换所得。最后分析N200、P300成分的峰波幅和峰潜伏期。

1.3 酒精渴求程度评估受试者完成ERPs检测当天接受渴求量表评估。量表评定者已接受相关培训，进行客观询问，使用量表条目原文而不对其延伸，由受试者自行判断。

1.3.1 视觉模拟标尺（visual analogue scale，VAS）是单因素、单项目的简易量表，以一条对应0～10分的直线表示渴求程度从 “一点都不想饮酒”到“难以克制地想饮酒”。要求受试者观看酒精线索图片（图片内容同Oddball范式）后进行评定，根据自我感觉在横线上划一记号。

1.3.2 宾夕法尼亚酒精渴求量表（Penn alcohol craving scale，PACS）为单因素、多维度量表，由5个条目评价渴求严重程度，包括频率、强度、持续时间、对抗难度、平均渴求程度，各条目按0～6分评分[6]。要求受试者根据近1周实际情况进行评定。

1.4 统计学方法使用SPSS 22.0进行统计分析。人口学资料和饮酒特征及脑电数据、量表评分等资料以±s描述。两组人口学资料比较采用独立样本t检验。两组脑电数据比较采用2（组别：酒依赖组、对照组）×2（刺激条件：水果图片、酒精线索图片）×3（电极点：Fz、Cz、Pz）的混合设计方差分析，多重比较以Bonferroni法校正P值。脑电数据与饮酒特征及量表评分之间关系使用Pearson相关分析。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 一般人口学资料酒依赖组20例患者年龄24～50 岁，平均（36.70±6.97）岁；受教育年限 9～16年，平均（13.00±2.71）年；酒精成瘾史 2～15 年，平均（5.75±3.02）年；每日摄入纯酒精 120～630 mL，平均（246.20±103.13）mL。对照组 18名对照年龄25～55 岁，平均（33.83±9.40）岁，受教育年限 9～17年，平均（14.06±2.80）年。两组比较，年龄（t=1.075，P=0.289）、受教育年限（t=-1.180，P=0.246）差异均无统计学意义。

2.2 事件相关电位结果

2.2.1 N200峰波幅 组别主效应有统计学意义（F=18.020，P＜0.001），酒依赖组 N200波幅小于对照组；刺激条件主效应有统计学意义（F=38.110，P＜0.001），酒精线索图片N200波幅小于水果图片；电极点主效应有统计学意义（F=39.261，P＜0.001），Fz（P＜0.001）、Cz（P＜0.001）的 N200 波幅均大于Pz，而Fz和Cz的N200波幅差异无统计学意义（P＞0.05）。

组别×刺激条件×电极点三阶交互作用有统计学意义（F=3.793，P=0.032）。组别简单效应：与对照组比较，酒依赖组在酒精线索图片时Fz（F=26.651，P＜0.001）、Cz（F=32.788，P＜0.001）、Pz（F=6.467，P=0.015）的N200波幅均更小。刺激条件简单效应：与水果图片比较，酒精线索图片在酒依赖组中 Fz（F=35.152，P＜0.001）、Cz（F=58.891，P＜0.001）、Pz（F=9.934，P=0.003）的 N200 波幅均更小。电极点简单效应：酒依赖组在水果图片（F=17.590，P＜0.001）、对照组在水果图片和酒精线索图片（F=24.382，P＜0.001；F=31.592，P＜0.001）的N200波幅在各电极点间差异均有统计学意义，而酒依赖组在酒精线索图片的N200波幅在各电极点间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2.2 N200峰潜伏期 组别主效应有统计学意义（F=9.476，P=0.004）， 酒依赖组 N200潜伏期大于对照组；刺激条件主效应无统计学意义（P＞0.05）；电极点主效应有统计学意义（F=5.365，P=0.009），Cz（P=0.024）、Pz（P=0.015）的 N200 潜伏期均小于Fz，而Cz和Pz的N200潜伏期差异无统计学意义（P＞0.05）。

组别×刺激条件×电极点三阶交互作用无统计学意义（P＞0.05）。三者两两交互作用均无统计学意义（P＞0.05）。见表 1。

表1 两组两类刺激三处电极点N200峰波幅与潜伏期

2.2.3 P300峰波幅 组别、刺激条件主效应均无统计学意义（P＞0.05）；电极点主效应有统计学意义（F=6.225，P=0.005），Pz的 P300 波幅大于 Cz（P=0.028）， 而 Fz和 Cz、Fz和Pz的 P300波幅差异均无统计学意义（P＞0.05）。

组别×刺激条件×电极点三阶交互作用无统计学意义（P＞0.05）。

组别×刺激条件交互作用有统计学意义（F=9.273，P=0.004）。组别简单效应：与对照组比较，酒依赖组在酒精线索图片的P300波幅更大（F=7.621，P=0.009），而在水果图片的P300波幅差异无统计学意义（P＞0.05）。刺激条件简单效应：与水果图片比较，酒精线索图片在酒依赖组的P300波幅差异无统计学意义（P＞0.05），而在对照组的P300 波幅更小（F=5.868，P=0.021）。见表 2。

2.2.4 P300峰潜伏期 组别主效应有统计学意义（F=5.331，P=0.027）， 酒依赖组 P300潜伏期大于对照组；刺激条件主效应有统计学意义 （F=29.585，P＜0.001）， 酒精线索图片的 P300潜伏期大于水果图片；电极点主效应有统计学意义（F=5.569，P=0.008），Fz的 P300 潜伏期小于 Cz（P=0.005），而Fz和Pz、Cz和Pz的差异均无统计学意义（P＞0.05）。

组别×刺激条件×电极点三阶交互作用无统计学意义（P＞0.05）。

组别×刺激条件交互作用有统计学意义 （F=6.584，P=0.015）。组别简单效应：与对照组比较，酒依赖组在酒精线索图片的P300潜伏期更大（F=9.226，P=0.004），而在水果图片的P300潜伏期差异无统计学意义（P＞0.05）。刺激条件简单效应：与水果图片比较，酒精线索图片在酒依赖组的P300潜伏期更大（F=33.821，P＜0.001），而在对照组P300潜伏期差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组两类刺激三处电极点P300峰波幅与潜伏期

2.2.5 ERPs波形图及脑电地形图 ERPs波形图显示，两组在200～300 ms时间窗出现负相电位N200，在300～600 ms时间窗出现正相电位P300。见图1。

图1 两组两类刺激三处电极点ERPs波形图 蓝色标记区域为重点关注的ERPs成分N200和P300。

ERPs脑电地形图显示，与对照组比较，酒依赖组在观看酒精线索图片时头皮电极激活程度不同，N200阶段全脑区激活程度极低，而P300阶段出现除枕区以外全脑区激活。见图2。

图2 两组两类刺激ERPs脑电地形图 下方色带表示N200和P300阶段脑电平均波幅值。

2.3 渴求量表评估结果酒依赖组VAS评分为（2.95±1.43）分。PACS 总评分为（10.45±3.73）分，其中频率（2.30±0.57）分，强度（2.25±0.91）分，持续时间（1.70±0.66）分，对抗难度（2.00±1.68）分，平均渴求程度（2.20±0.62）分。

2.4 脑电数据与饮酒特征及量表评分的相关性酒依赖组酒精线索图片Cz的N200波幅 （负值）与PACS 评分正相关（r=0.552，P=0.012），P300 波幅与VAS（r=0.630，P=0.003）、PACS（r=0.677，P=0.001）评分正相关。见表3。

表3 酒依赖组Cz脑电数据与饮酒特征及量表评分相关性（r）

3 讨论

ERPs是可用于研究心理活动的电生理技术，是机体接受特定意义的事件刺激时，脑电信号出现与刺激呈“锁时”关系的电位变化，从而反映认知加工过程的神经电生理现象[2]，ERPs能够以高时间分辨率对心理活动做出客观评价[7]。本研究的视觉Oddball范式中，标准刺激呈现概率远大于两类偏差刺激，受试者对标准刺激的识别和反应频率远高于偏差刺激，因此个体执行对偏差刺激的正确反应需要对抗来自标准刺激的优势效应[8]，这种认知控制过程[9]可以记录到相应“锁时”脑电电位，既往关于Go/Nogo、双选择 Oddball范式的研究也报告了这种神经电生理效应[8，10]。本研究主要采集两类偏差刺激后N200负相电位和P300正相电位。

N200成分反映认知控制早期阶段[11]。通常认为，额-中央区N200电位是冲动控制的标志，主要与大脑冲突监测和行为抑制功能有关[12]。本研究发现，酒依赖组相比对照组在两类偏差刺激时均呈现N200额-中央区波幅降低、潜伏期延长的特征，且酒依赖组中酒精线索图片诱发的N200波幅较水果图片更低。提示AD患者在冲突监测、行为抑制方面功能广泛受损，且对酒精相关的冲突监测缺陷更严重。这与既往关于成瘾疾病的研究结果部分一致[10-12]：KREUSCH等[10]的研究发现重度饮酒者在酒精Go/Nogo任务中N200成分缺失；郑志灵等[11]的研究显示海洛因成瘾者在物质/中性线索双选择Oddball任务中N200波幅均低于健康对照，而成瘾组中两类线索诱发的N200波幅无显著差异；DONG等[12]研究提示网络成瘾者在N200阶段（冲突监测）的反应性降低。本研究发现与既往研究不完全相同，可能与所采用的任务范式不同有关，但是均提示成瘾患者存在冲突监测及行为控制能力的损害。摄入酒精后个体抑制行为反应的能力显著下降，在男性群体中尤其明显[13]。本研究提示这种抑制能力下降在停饮后短时间内不能恢复至正常水平，可能与长期大量饮酒损伤大脑认知功能有关。有研究显示，熟悉的线索刺激诱发N200波幅低于陌生、不寻常的线索[14]，相对健康对照而言，AD患者对本研究中的酒精图像可能更加熟悉，不需要投入较多认知资源，导致N200波幅进一步降低。在面对小概率酒精线索刺激的早期，AD患者未能明显觉察到与大概率标准刺激不同的任务冲突，而对其呈现自动趋近倾向，这趋近倾向与酒精渴求相关，可以用来解释AD患者习惯性、无节制的饮酒行为[15]。

P300成分反映认知控制后期阶段[11]，与决策执行和抑制控制加工过程有关。传统理论认为，P300波幅反映信息加工过程中大脑资源的分配，与皮质觉醒程度有关，P300潜伏期反映大脑对刺激物评估或决策所需时间，与认知加工速度有关[16]。本研究发现，酒依赖组相比对照组在酒精线索刺激的P300波幅增高、潜伏期延长，而观看水果图片的P300无统计学差异。提示AD患者在应对酒精线索时，需要付出更多心理资源，耗费更多认知决策时间。既往关于物质依赖的研究有相似发现[4，17-18]，即物质相关线索刺激能够诱发成瘾者P300反应明显增强。PETIT等[4]研究显示，增强的酒精线索P300反应与酗酒风险高度相关；NAMKOONG等[17]研究指出，酒精线索诱发P300与AD患者的渴求心理资源相关，能够用于预测复发率；LITTLE等[18]关于物质使用障碍的meta分析提出，P300波幅增高与注意力偏向有关，物质相关线索持续吸引成瘾者注意力而显示更明显的脑电反应。P300成分能够反映执行决策和控制的认知努力程度，P300反应增强可能是冲动控制受损的表现[12]，AD患者在面临酒精线索干扰时，需要付出更多认知努力来克服饮酒冲动或注意偏向，以保证正确执行Oddball任务。此外，本研究结果显示，AD患者在酒精线索新异刺激和水果图片靶刺激投入的最大心理资源量相当，这区别于健康对照（对照组中新异刺激P300波幅低于靶刺激）。LUBMAN等[19]在类似研究中解释，即使成瘾者注意力需要转移到与物质线索无关的任务中，物质相关线索仍然具有动机突显性，能够自动攫取成瘾者的注意力，持续占用心理资源。酒精线索的注意力偏向和动机突显性与酒精渴求存在复杂的交互作用，与AD患者的强迫性觅酒和复饮行为关系密切[20]。

虽然VAS、PACS等心理量表结构明确、计分方便[6]，能够在一定程度上量化AD患者主观渴求程度，但是自陈量表的固有缺点（稳定性不佳、受试者容易弄虚作假、预测效度不够理想等）限制了其评估效果。本研究中，心理量表评估显示入组患者的主观渴求程度并不高，这与AD患者平素不受控制的习惯性饮酒、强迫性觅酒行为不完全符合。推测这是自陈量表的缺陷所致，患者可能存在社会赞许性偏差，容易刻意低估疾病严重程度，而非以真实情况回答问卷；也可能是渴求包含潜意识动机[20]，而自陈量表并不能挖掘这种潜在动机；量表评分偏低还可能与AD患者自知力受损有关，患者通常不能对自身疾病有正确认知。总之，仅仅依靠主观的心理量表测评，不能全面真实反映AD患者渴求心理，因此必须结合客观检测方法进行评估。本研究通过主观、客观指标的相关分析，发现AD患者主观渴求程度越高，酒精视觉线索诱发的脑电反应在冲突监测阶段越弱，而决策执行阶段越强。DONG等[12]研究报告了类似结果，成瘾者在早期冲突监测阶段皮质激活较低，就必须投入更多的认知努力来完成后期决策执行任务。这验证了本研究假设，ERPs检测方法能够从客观上评价AD患者酒精相关冲突监测、自动趋近、注意力偏向和饮酒冲动等与酒精渴求有关的复杂心理活动。但需注意的是，本研究收集的30例患者中有10例因不能配合ERPs检测或脑电数据伪差过多而剔除，提示ERPs检测在受试者不能很好配合的情况下也存在一定局限性。

综上所述，含有酒精线索的视觉Oddball范式可以诱发渴求相关ERPs，通过这种神经电生理反应监测能够弥补主观评估方法的缺陷，客观地反映AD患者与酒精渴求有关的复杂心理活动，具体表现在酒精线索相关的认知控制早期冲突监测和后期决策执行功能缺陷。主观、客观检测指标的结合能够更全面地评估AD患者渴求状态，有助于鉴别AD患者“假脱瘾”或未完全摆脱酒瘾的情况，辅助判断临床疗效及预测疾病复发。本研究尚存在不足之处。如Oddball范式中酒精线索为单纯的静态图片，包含人物、环境、声音等的丰富动态场景也许能诱发更真实的心理渴求。此外，入组样本量偏小，且作为横断面研究未进行随访。未来研究可以采用三维动态的酒精线索刺激来诱发渴求，并扩充样本量，设计随访调查来深入探究。