帕金森病患者风险决策及模糊决策功能的分离☆

胡盼盼 邢峰博 陈兴 刘婷婷 汪凯△

认知减退（cognitive decline）是帕金森病（Parkinson disease，PD）的常见非运动症状，约 80%的患者最终发展成帕金森痴呆（dementia associated with PD，PDD）[1]。有研究表明，注意、记忆、执行功能及决策功能等认知缺陷与PD患者的生活质量下降息息相关[2]。大量研究证实，背外侧前额叶环路、外侧眶额叶环路和前扣带回环路是 PD额叶认知功能障碍，如执行功能、决策、加工速度和语言等认知功能的解剖学基础[3]。决策功能主要与前额叶-纹状体环路以及边缘环路有关[4-5]，风险概率未知即模糊决策与风险概率明确的风险决策之间在行为学和神经机制上存在分离[6-7]。我们既往研究发现，多巴胺能药物对模糊决策和风险决策均存在调节作用，且结果存在分离[8-9]，但局限在研究对象的服药后与未服药为两组人群。本文选取同一组患者用药前后自身对照，分别进行模糊决策和风险决策研究，进一步探讨多巴胺能药物对PD患者两种决策功能的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

1.1.1 帕金森病组（PD组）选取安徽医科大学第一附属医院帕金森专病门诊的原发性PD患者20例，分别在未服药状态下（首次诊断未服用任何多巴胺能药物或停药12 h以上）和服药状态下（服药后2 h内）进行测查。纳入与排除标准：①符合中国帕金森病的诊断标准（2016版）[10]；②改良Hoehn-Yahr分级在1～2.5级；③简易精神状态量表（mini-mental state examination，MMSE）评分≥24分，具有正常的视、听力和语言理解表达能力，配合程度良好；④排除严重躯体疾病不能完成测查；⑤排除精神或神经系统疾病史，如脑梗死、脑外伤、精神分裂症等；⑥排除酗酒或药物滥用史。

所有入组的PD患者测查前1个月治疗方案无变动。所用药物包括多巴制剂、金刚烷胺、多巴胺受体激动剂及单胺氧化酶B型抑制剂，所有患者未服用任何抗胆碱能药物。记录每日用药总剂量换算成左旋多巴等效剂量（levodopa equivalent dose，LED）。

1.1.2 健康对照组（healthy control group，HC组）选择性别、年龄、教育年限与PD组相匹配的健康对照20名，排除标准同PD组。

本研究获安徽医科大学伦理委员会批准，所有受试者及家属对认知功能测查知情，并签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 骰子博弈试验（game of dice test，GDT） GDT用来评估概率明确的风险决策能力，即风险决策。在GDT中，参与者被要求在掷18次骰子中最大化他们的虚拟起始资本1000元。在每次投掷之前，参与者必须在不同的单个数字或两个、三个或四个数字的组合中做出选择。只要被试者的选项中包括了电脑随机掷骰子的点数，即可获得相应的奖金。参与者被明确告知一个和两个数字的组合赢钱的概率是1/6和1/3，具有高风险高回报的特征；三个和四个数字的组合赢钱的概率是1/2和2/3，具有低风险低回报的特点（图1）。统计指标包括单个、两个、三个和四个数字组合的被选次数、风险选项次数、安全选项次数、总资产和负反馈利用率[9]。

图1 骰子博弈试验（game of dice test，GDT）示意图

1.2.2 爱荷华博弈任务（Iowa gam bling task，IGT）IGT被用来评估概率不明确的风险决策能力，即模糊决策。测验共96轮，分5个Block。屏幕呈现四张牌，每张牌对应1、2、3、4按键。实验开始时荧光屏左上角会出现钱的原始基数2000元，每翻一张牌，你的钱数会根据你的输赢相应的变动。被试者的目标是赢取高分。测验一开始，被试者随机选择四张牌中的一张，屏幕呈现“20”、“40”（奖赏）或“80”或“-40”或“-80”（惩罚）。随着博弈任务卡片选择次数的增多，逐渐找到规律多赢钱。正式测试前有十次练习翻牌的机会。计算被试在“奖赏”和“惩罚”两种事件后的安全和风险选项次数[8]。

1.2.3 测试顺序 首诊PD患者分别在未服药时（PD未服药）测和服药后2 d内（PD服药后）测；非首诊PD患者分别在服药后2 d内（PD服药后）测和停药12 h以上（PD未服药）后测。以此尽量减少测验习得性带来的偏差。同一位患者两次测查时间间隔7～30 d。

1.3 统计学方法使用 SPSS 19.0进行统计分析。两组各量表和测试评分不符合正态分布，均采用中位数M（QL,QU）描述，PD组服用药物前后比较采用配对样本的Wilcoxon检验，PD组服药前后分别与HC组比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料采用χ2检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 人口学资料和背景测试原发性PD 20例，其中男11例，女9例，年龄48～75岁，均为右利手，病程 0.5～12 年，平均为（4.18±3.31）年，Hoehn-Yahr分级：l级 9例，1.5级 3例，2级 4例，2.5级4例。PD组和HC组在性别、年龄、教育年限和MMSE得分均无统计学差异（均P>0.05，见表1）。

表1 人口学资料和神经心理学背景测试结果[M（QL，QU）]

2.2 风险明确的骰子博弈试验（GDT）在GDT任务中，PD组患者未服药时与HC组相比，单个数字选择（Z=-2.991，P=0.003）、总资产（Z=-2.503，P=0.011）有统计学差异。PD组服药后与HC组相比，单个数字选择（Z=-3.641，P<0.001）、三个数字选择（Z=-2.970，P=0.003）、风险选项（Z=-2.250，P=0.024）、负反馈利用率（Z=-2.865，P=0.004）、总资产（Z=-3.194，P=0.001）差异有统计学意义。PD组服药后与未服药时相比，三个数字的选择更低（Z=-2.824，P=0.005）， 负反馈利用率更低 （Z=2.335，P=0.020），服药后在输钱后仍然选择高风险选项。见表2。

表2 GDT 任务测试结果[M（QL，QU）]

2.3 风险概率不明确的爱荷华博弈任务（IGT）在IGT任务中，PD组未服药时与HC组相比，Block 3（Z=-4.118，P<0.001）、Block 4（Z=-3.444，P<0.001）、Block 5（Z=-4.351，P<0.001）的净剩值及总净剩值（Z=-4.549，P<0.001）差异有统计学意义。与HC组相比，PD组服药后的Block 2的净剩值和总净剩值有统计学差异，余均无统计学差异（P>0.05）。PD组服药后与未服药时相比，有利选择次数逐渐增加，Block 3（Z=-2.357，P=0.018）和Block 5（Z=-2.366，P=0.001）选择次数增加具有统计学意义，总净剩值增加，差异有统计学意义（Z=-3.028，P=0.002）。见表 3。

表3 IGT 任务测试结果[M（QL，QU）]

3 讨论

决策功能是对可选方案进行评估从而选出最佳方案的认知功能，研究决策的范式根据风险概率是否明确分为两类：一类是风险概率明确，即风险决策，人们面对熟悉的事件根据以往经验，已知事件可能的后果和其发生的概率，大量的研究应用GDT进行测查[11-12]。研究认为，风险决策与背侧纹状体-背外侧前额叶（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）的环路完整性关系密切，也受边缘环路的反馈加工影响[13]。另一类是风险概率未知，即模糊决策，人们面对不熟悉的事件，需要通过学习，评估事件可能的后果和其发生的概率，大量的研究应用IGT进行测查[14]。行为和神经影像学研究认为，模糊决策与眶额叶、前扣带回与腹侧纹状体环路，特别是眶额叶与腹内侧前额叶（ventromedial prefrontal cortex，VMPFC）起着主要作用，而背外侧前额叶也部分参与[15]。本研究首次用自身对照方法测查模糊决策与风险决策的药物效应。

在GDT任务中，PD未服药、PD服药后和正常对照组的风险选项、安全选项、负反馈利用率和总资产均有统计学差异。与PD未服药相比，PD服药后的风险选项更高，而安全选项更低，输钱更多。PD服药后在输钱后仍然选择高风险选项。PD服药后、PD未服药总资产是负值，而正常对照组为正值，两组总资产均低于正常对照组。有研究显示，PD患者背侧纹状体多巴胺耗竭较腹侧更多、更早，多巴胺受体亲和力下降更大[16]。“药物过量”学说是近期提出的多巴胺能药物对 PD患者认知功能影响的一个理论模型，模型认为理想的多巴胺水平和纹状体的神经调控遵循Yerkes-Dodson的倒U形函数[17]。早期黑质-背侧纹状体环路受损使运动或认知功能减退，左旋多巴的替代治疗可使多巴胺的含量恢复理想状态。本研究结果表明，风险概率明确情境下，PD患者风险决策能力受损，而多巴胺能药物会增加PD患者对高风险和高回报选项的偏爱，加重决策能力受损。结果提示，仅增加多巴胺能药物并不能改善患者风险决策功能，可能与其他递质环路相关，如处理负性情绪及负反馈的边缘系统[18]。另有研究表明，合并冲动控制障碍的PD患者在负反馈后未能减少风险行为[19]，其更大的选择冲动、更快的决策冲突反应可能进一步导致了决策能力损害[20]。

在IGT任务中，PD未服药、PD服药后和正常对照组的总净剩值有统计学差异。随着博弈任务卡片选择次数的增多，PD服药后与正常对照组有利选择次数逐渐增加，净剩值逐渐增加，而PD未服药并无增加趋势。有研究报告，PD患者服药状态下模糊决策功能与正常对照组无差异[6]，与本研究一致。PD患者早期腹侧纹状体相对较少出现多巴胺耗竭，多巴胺能药物过量可能会导致边缘回路功能障碍[21]。本研究结果表明，在风险概率不明确条件下，PD患者模糊决策能力受损，多巴胺能药物增加PD患者有利选项，决策能力得到改善趋于正常。这可能与PD患者处于早中期，已经存在腹侧环路功能障碍，应用多巴胺能药物后症状改善。

总之，本研究采用自身对照的方法研究多巴胺能药物对模糊决策与风险决策的影响，发现PD患者的风险决策与模糊决策均有缺陷，多巴胺能药物能够改善模糊决策功能，而增加风险决策的风险选择，存在功能上的分离。多巴胺能药物增加PD患者对高风险和高回报选项的偏爱，可能与背外侧前额叶-纹状体环路过度激活及情绪负反馈相关的边缘系统有关。多巴胺能药物增加PD患者有利选项，决策能力得到改善趋于正常，可能与左旋多巴的替代治疗可使多巴胺的含量恢复理想状态有关。本研究局限是缺乏随访研究，今后将多患者进行随访测查，以探索长期、大剂量多巴胺能药物治疗对PD患者不同的决策功能的影响。本研究结果提示虽然多巴胺能治疗可以改善某些方面的运动性能，但也应考虑到左旋多巴这把“双刃剑”，必要时把认知功能作为药物疗效的参考指标进一步提高患者的生活质量。