环孢素血药浓度异常患者的处置及分析

孙浩，杨振宇，肇丽梅

(中国医科大学附属盛京医院1.药学部；2.重症监护病房，沈阳 110004)

环孢素(cyclosporine，CsA)是临床常用的一种钙调素类免疫抑制剂，常用于异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)术后移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)预防，其合理应用是影响移植物存活的重要因--素之一[1]。由于该药治疗指数窄，个体差异较大，治疗作用和毒性作用与血药浓度密切相关[2]，需常规进行血药浓度监测。影响环孢素血药浓度的因素较多[3-5]，其中药物相互作用是引起环孢素血药浓度变化的重要因素之一。本文通过分析1例allo-HSCT术后患者环孢素血药浓度的变化，探讨药物相互作用对环孢素血药浓度的影响，旨在为临床合理应用环孢素及其联合用药提供参考。

1 病例资料

患者，男，30岁，曾因“间断发热，乏力”就诊于我院，诊断为“急性髓系白血病M5b型”。经多次化疗(DA方案2次，MA方案1次，HA方案1次)后，3个月前行allo-HSCT术。术后，患者维持环孢素胶囊(杭州中美华东制药有限公司，批准文号：国药准字H10960122，批号：190324)100 mg，q12h，po治疗，血药浓度维持在137.1～258.3 ng·mL-1(移植术后+89 d)。患者近来发热5 d，体温最高39.2 ℃，伴畏寒、寒战，间断流淡黄色鼻涕，咳嗽咯白痰。实验室检查：血常规白细胞计数(WBC)1.7×109·L-1，中性粒细胞百分比(NE%)39.7%；降钙素原(PCT)0.267 ng·mL-1；急性C反应蛋白(CRP)196.0 mg·L-1；肝功能：血浆白蛋白(ALB)29.2 g·L-1，天冬氨酸氨基转移酶(AST)26 U·L-1，丙氨酸氨基转移酶(ALT)13 U·L-1，谷氨酰转肽酶(GGT)45 U·L-1，总胆红素(T-BiL)17.3 μmol·L-1，直接胆红素(D-BiL)13.0 μmol·L-1；肾功能：尿素氮(BUN)4.18 mmol·L-1，肌酐(Cr)81.5 μmol·L-1；影像学检查：胸部CT提示双肺多发炎症，右肺下叶为著；心电图结果正常。入院诊断：急性髓细胞性白血病M5b型；异基因造血干细胞移植术后；肺内感染。

2 治疗

2.1治疗经过 入院后，予亚胺培南西司他丁(杭州默沙东制药有限公司，批准文号：H20181007，批号：国药准字T034850，1 g，q6h，静脉滴注)联合万古霉素(VIANEX S.A.，批准文号：国药准字H20140174，批号：D269467，1 g，q12h，静脉滴注)抗感染治疗，重组人粒细胞刺激因子(400 μg，qd，静脉滴注)升白细胞。同时，结合环孢素稳态血药谷浓度(以下简称“血药浓度”)监测结果82.8 ng·mL-1，为使环孢素血药浓度达标(100～300 ng·mL-1)，医生调整环孢素剂量为100 mg(8：00)，125 mg(20：00)，po。治疗1周后，患者体温逐渐平稳，无畏寒寒战，咳嗽咳痰好转，证实抗感染治疗有效。复查患者环孢素血药浓度波动在223～237 ng·mL-1之间。用药期间，患者出现恶心、呕吐等消化道症状，给予奥美拉唑肠溶胶囊(20 mg，bid，po)保胃治疗。使用奥美拉唑2周后，监测环孢素血药浓度升至338.1 ng·mL-1。临床药师建议调整抑酸用药方案，医生未采纳，仅给予调整环孢素剂量至100 mg，q12h，po。减量后10 d 4次监测环孢素血药浓度分别为191.4，165.7，146.9，175.2 ng·mL-1，环孢素血药浓度水平呈明显下降趋势。环孢素减量后第18天，再次复查环孢素血药浓度：76.5 ng·mL-1。医生考虑环孢素剂量不足，调整其剂量为100 mg(8：00)，125 mg(20：00)，po。

治疗中，患者再次出现发热，体温最高37.8 ℃，自述咳嗽咯痰较前加重。血常规：WBC 3.8×109·L-1，NE% 31.9%；CRP：26.1 mg·L-1；PCT：0.050 ng·mL-1。应用亚胺培南西司他丁抗感染过程中，患者仍存在体温升高趋势，但CRP和PCT指标升高不明显，不排除真菌感染可能，予米卡芬净(Astellas，批准文号：H20160524，批号：28030，150 mg，qd，静脉滴注)抗真菌治疗。用药11 d后，患者体温恢复正常，但胸部CT提示双肺新增炎症。医生考虑单用米卡芬净治疗抗感染效果不明显，不排除真菌感染情况下，为加强肺部常见曲霉菌抗感染力度，将抗真菌治疗方案调整为伏立康唑(Pharmacia & Upjohn，批准文号：H20181102，批号：Z611901，200 mg，q12h，静脉滴注，首剂加倍)。使用伏立康唑治疗3 d后，患者已无发热，咳嗽咳痰较前好转，抗感染治疗有效。此时，复查环孢素血药浓度明显升高(达到336.7 ng·mL-1)，临床药师考虑与伏立康唑和环孢素药物相互作用有关，伏立康唑抗感染效果佳，故继续使用伏立康唑，仅调整环孢素剂量至100 mg，q12h，po，后血药浓度逐步平稳在141.3～292.2 ng·mL-1之间。

2.2环孢素血药浓度变化 治疗期间，患者环孢素血药浓度见图1。从图1可见，环孢素联合奥美拉唑及伏立康唑，其血药浓度出现异常。

2.3环孢素不良反应监护 治疗期间，监测环孢素血药浓度连续多日超过300 ng·mL-1，分别达到336.7 ng·mL-1和305.5 ng·mL-1，患者均出现心律失常和肝肾功能指标异常等一系列不良反应。经临床药师剂量调整，患者后续多次监测环孢素血药浓度波动在100～300 ng·mL-1范围内，患者心慌症状和肝肾功能也逐步好转，感染得以控制后出院。

图1 环孢素血药浓度监测结果

3 讨论

3.1关注环孢素的药物相互作用 影响环孢素血药浓度的因素较多，主要包括遗传因素、病理生理因素、药品剂型及依从性、药物相互作用等[3-5]。①遗传因素：环孢素主要是通过肝脏内的CYP3A酶系进行代谢，其中主要是CYP3A4酶和CYP3A5酶，该因素显著影响个体间药物代谢差异。但对于同一患者，该因素无显著影响个体内药物代谢差异；②病理生理因素：该患者在治疗期间未出现明显病理生理变化，未见急性肝肾功能异常发生；③药品剂型及依从性：本例患者应用同一厂家、同一批号胶囊剂制剂生物利用度高且稳定，患者用药依从性好，服药时间和采血时间均准确，监测结果可信；④药物相互作用：环孢素主要经肝脏的CYP3A酶系代谢，影响该酶活性药物均可能影响环孢素血药浓度[6]。临床中常可影响环孢素的药物包括：肝药酶诱导剂(利福平、苯巴比妥)，肝药酶抑制剂(伏立康唑，西咪替丁)，质子泵抑制剂(奥美拉唑)等。

3.2 评估联合方案的药物相互作用

3.2.1奥美拉唑对环孢素血药浓度影响分析 患者入院后将环孢素剂量从100 mg，q12h，po，调整到100 mg(8：00)，125 mg(20：00)，po。使用该剂量治疗约1周后，环孢素血药浓度达到稳态状态(223～237 ng·mL-1)。但随后环孢素血药浓度出现明显升高，达338.1 ng·mL-1。观察患者近来饮食和用药情况，发现患者于2周前加用奥美拉唑肠溶胶囊进行保护胃黏膜治疗。奥美拉唑主要通过CYP2C19 和 CYP3A4酶代谢。早前研究并未发现两者产生明显临床意义的药物相互作用[7]，但后续研究发现，奥美拉唑可能通过抑制P-糖蛋白，从药物吸收、分布、代谢、排泄等多个途径影响环孢素血药浓度[8]。

3.2.2伏立康唑对环孢素血药浓度影响分析 伏立康唑是一种新型的三唑类抗真菌药物，对包括酵母菌和霉菌在内的多种真菌均有较强的抗菌活性，可提高侵袭性曲霉病患者的生存率，是HSCT患者发生侵袭性真菌病治疗的首选用药[9]。伏立康唑由细胞色素P450酶中的CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代谢，是上述酶的底物和抑制剂。当环孢素与伏立康唑合用时，伏立康唑抑制了CYP3A4酶的活性，导致环孢素的代谢减少，清除率显著降低，半衰期显著延长，AUC0-24h显著增加[10]。刘志艳等[11]通过系统分析发现，合用伏立康唑后，环孢素的AUC0-24h是合用前的1.7倍，Cmax是合用前的1.13倍；合用伏立康唑后，环孢素血药浓度/剂量比显著提高。10例HSCT 患者伏立康唑的应用使环孢素浓度/剂量比从86.0 mL-1(43.5～178.8 mL-1) 增加至120.2 mL-1(86.1～379.4 mL-1) (P<0.05)[12]。29例HSCT患者伏立康唑对于稳态后环孢素血药浓度影响的前瞻性队列研究发现，应用伏立康唑5～8 d后，环孢素血药浓度增加8.4%～174.10%。同时，两者血药浓度存在一定的相关性[13]。

3.3相互作用的处置对策 充分掌握影响环孢素血药浓度的诸多因素，做到用药前有效防范，用药后加强监测，保证环孢素全程血药浓度在有效范围内具有重要的临床意义。回溯本例，发现临床对于环孢素药物相互作用重视程度并不高，且缺乏有针对性的应对手段。

本例患者环孢素治疗中，出现了2次疑似潜在药物相互作用所致不良反应，医师采取的策略均为先维持原治疗用药方案，后加强监测，依据监测结果进行后续用药剂量的调整策略。这种方案有一定的滞后性，往往使患者暴露于高环孢素血药浓度风险中。已有个案报道[14-16]，因未针对性调整环孢素，导致其血药浓度的异常波动，诱发肝功能损伤、血压升高等严重不良反应。LEMPERS等[17]研究，建议针对潜在不同药物间相互作用的情况差异，制订差异化的处置对策。首先评估两种药物应用的必要性，是否可以更换或停用药物。如需联合用药，需调整环孢素用药剂量，同时加强用药监测。以本患者为例：①对于能够调整的用药(如奥美拉唑)，尽量避免应用或选择同类型其他药物(如泮托拉唑[18])替代；②对于不能够调整的用药(如伏立康唑)，用药前充分掌握药物相互作用的机制和程度[10]。对于长期使用环孢素的患者，加用伏立康唑时，可经验性将初始环孢素用药剂量减半；③用药监测意义：环孢素具有非线性药动学特征、个体差异大、治疗指数小的特点。因此，开始或停止伏立康唑治疗，环孢素的剂量需要密切配合监测结果进行动态调整[12]；④监测目标浓度：文献[2]研究显示，环孢素血药浓度监测频率越高，血药浓度越稳定，疗效也越好，肝肾功能损伤越小。故在治疗过程中，需要规律地监测患者环孢素血药浓度，调整环孢素剂量在目标浓度范围内。不同个体环孢素目标浓度范围存在一定的差异，同一个体在不同时期对环孢素的敏感性和耐受性可能也不相同，通常认定的范围为100 ～300 ng·mL-1[19]。王羽等[20]研究发现，环孢素药物不良反应(包括肝肾毒性、高血压、高钾血症、多毛症、牙龈增生等)与其血药浓度相关。当稳态浓度在100～300 ng·mL-1时，环孢素不良反应发生率较低，随着稳态浓度升高，环孢素不良反应发生率明显升高，其结果与本例结论一致。⑤监测时机：MASOUMI等[13]研究建议环孢素的监测时机应在浓度达稳态后尽早开始(通常伏立康唑应用5 d之内)，要求环孢素前2周至少每周监测2次，之后可以2～3周监测1次；⑥合理利用监测结果：对患者的环孢素剂量进行调整时，不能完全依赖于血药浓度监测结果，还要根据患者的实验室指标以及临床症状进行判断，以实现给药方案个体化，提高药物疗效和减少不良反应的发生。

近年来，环孢素临床应用日益广泛，但该药个体差异大、治疗窗窄，用药过程中一旦出现环孢素血药浓度的波动，警示患者可能发生潜在风险。为避免这种潜在用药风险，需要对于可能影响环孢素血药浓度的诸多因素有充分认识。本例中，通过分析环孢素血药浓度影响因素，配合血药浓度监测手段，一定程度上优化了环孢素的给药剂量，实现了个体化用药，但对于环孢素相互作用处置对策仍有改进和提高的空间。充分认识药物间相互作用，并在临床实践中努力避免或者降低这些潜在影响，即可有效降低这种潜在风险。