肾功能亢进急性重症胰腺炎患者临床用药分析

种鑫，褚燕琦

(1.首都医科大学宣武医院药学部，北京 100053；2.北京市第二医院药剂科，北京 100031)

在重症患者中肾功能亢进是一个普遍发生的临床现象，表现为肌酐清除率(Ccr)升高，Ccr>130 mL·min-1，对于一些主要经过肾脏排泄和代谢的药物来说，肾功能亢进导致药物代谢增加，若按照常规剂量给药无法达到目标血药浓度，导致治疗失败。美罗培南约70%以原形经肾脏排泄，肾功能亢进会引起美罗培南的清除增加，使其血药浓度下降，临床疗效降低。临床药师通过对肾功能亢进患者进行分析，及时调整抗感染治疗方案，以期为临床提供药学监护，为抗感染治疗的安全用药提供参考。

1 病历资料

患者，男，45岁，身高180 cm，体质量110 kg，2019年6月15日入院。14 d前因饮酒后出现上腹部胀痛，持续不缓解，疼痛向后背部放射，伴恶心、干呕，伴腹胀，有排气排便，伴发热，体温最高38.5 ℃。既往有高血压病史，血压最高160/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，口服药物治疗，种类及剂量不详，血压控制在140/90 mmHg，有高脂血症病史1年余，未服用药物治疗。9年前因外伤行脾切除手术。体检血压106/68 mmHg，白细胞计数(WBC)20.38×109·L-1，中性粒细胞百分比82.0%，三酰甘油(TG)1.33 mmol·L-1，总胆固醇(TC)2.21 mmol·L-1，脂肪酶115.5 U·L-1，淀粉酶59 U·L-1，血肌酐(Scr) 69 μmol·L-1，Ccr(根据Cockcroft_Gault公式计算)185.9 mL·min-1，降钙素原(procalcitonin，PCT)1.34 ng·mL-1，B-型钠酸肽57.86 pg·mL-1，乙型肝炎表面抗原：阴性，乙型肝炎表面抗体：阳性，乙型肝炎e抗原：阴性，乙型肝炎e抗体：阴性，乙型肝炎核心抗体：阴性，丙型肺炎病毒抗体：阴性，梅毒螺旋体特异性抗体：阴性，HIV P24抗原/抗体：阴性。发病第5天，胸腹部CT示：双肺下叶炎性改变，左侧胸膜腔积液，右侧胸膜局部增厚，胰腺异常改变，考虑出血坏死性胰腺炎，渗出较前进展，腹腔积液较前增多，肝脏密度较前增高。以“急性出血坏死性胰腺炎、双侧肺炎”收入重症医学科。

入院当天患者接受禁食禁水、胃肠减压、抑制胰酶、抑制胃酸、纠正水电解质平衡、营养支持、机械通气、镇痛镇静、引流管引流等治疗。患者间断发热，血常规及相关感染指标明显升高，考虑可能存在的感染部位包括：双侧肺部炎症、胸腔积液感染、胰腺炎合并细菌感染及腹腔感染，患者持续全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)状态，考虑急性重症胰腺炎，目前病程2周，需高度警惕合并胰腺脓肿形成。2019年6月15日予美罗培南1 g，q8h，静脉滴注，联合利奈唑胺注射液600 mg，q12h，静脉滴注，抗感染治疗。2019年6月17日患者体温38.4 ℃，WBC 15.93×109·L-1，中性粒细胞百分比75.6%，Scr 59 μmol·L-1，Ccr 217.5 mL·min-1，淀粉酶10 U·L-1，PCT 0.907 ng·mL-1，24 h入量4281 mL，尿量1910 mL。尿培养回报：无细菌生长。腹腔积液常规：黄色，微混，细胞总数1574×106·L-1，WBC 674×106·L-1，单核细胞比例54%，多核细胞比例46%，蛋白定量4.2%。床旁超声示：肝囊肿，脂肪肝，胰腺肿大，脾切除术后，腹腔积液。6月17日抗感染治疗方案改为万古霉素1 g，q12h，静脉滴注，联合美罗培南1 g，q8h，静脉滴注，抗感染治疗，停用利奈唑胺。2019年6月18日体部CT示：双肺感染，双下肺为著，急性重症胰腺炎，伴胰周、胃小网膜囊内、胆囊窝内及腹腔内积液。2019年6月20日患者体温38.4 ℃，WBC 19.74×109·L-1，中性粒细胞百分比76.0%，Scr 47 μmol·L-1，Ccr 273 mL·min-1，24 h入量4217 mL，尿量2590 mL。6月19日回报万古霉素血药浓度为4.33 μg·mL-1，低于有效浓度范围。2019年6月20日调整为替加环素50 mg，q12h，静脉滴注，联合美罗培南1 g，q8h，静脉滴注，抗感染治疗，停用万古霉素。2019年6月21日患者体温38.5 ℃，WBC 20.3×109·L-1，中性粒细胞百分比 81.4%，PCT 0.311 ng·mL-1，Scr 49 μmol·L-1，Ccr234.3 mL·min-1，24 h入量5180 mL，尿量3770 mL。当天将替加环素增加剂量为100 mg，q12h，静脉滴注，联合美罗培南1 g，q8h，静脉滴注，抗感染治疗。2019年6月22日患者体温37.2 ℃，WBC 16.04×109·L-1，中性粒细胞百分比77.4%，Scr 49 μmol·L-1，Ccr 234.3 mL·min-1，24 h入量3706 mL，尿量3500 mL。血培养回报：需氧/厌氧均无菌生长。痰培养回报：鲍曼不动杆菌(多重耐药)，替加环素中介，美罗培南耐药且MIC：8，予美罗培南1 g，q6h，静脉滴注。2019年6月24日，患者体温37.5 ℃，WBC19.43×109·L-1，中性粒细胞百分比69.0%，Scr 61 μmol·L-1，Ccr 188.2 mL·min-1，PCT 0.233 ng·mL-1，24 h入量2764 mL，尿量4290 mL。血培养回报：需氧/厌氧均无菌生长。当天床旁超声示：符合胰腺炎超声表现，腹腔积液。考虑患者肾功能亢进，且美罗培南主要经肾脏排泄，故药师建议调整为美罗培南1 g，q6h，微量泵泵入治疗。2019年6月27日腹部CT示：急性重症胰腺炎复查，伴胰周、胃小网膜囊内、胆囊窝内及腹腔内积液减少，各脏器轮廓较前明显。2019年6月29日患者体温36.7 ℃，WBC18.16×109·L-1，中性粒细胞百分比73.4%，Scr39 μmol·L-1，Ccr 294.4 mL·min-1，PCT 0.228 ng·mL-1，24 h入量1473 mL，尿量4440 mL。考虑感染有所控制，予美罗培南1 g，q8h，微量泵泵入联合替加环素50 mg，q12h，静脉滴注。2019年7月1日患者体温36.6 ℃，WBC 21.11×109·L-1，中性粒细胞百分比75.1%，PCT 0.123 ng·mL-1，Scr 38 μmol·L-1，Ccr 302.1 mL·min-1，24 h入量3268 mL，尿量5875 mL。当天正位胸部X线片示：肺纹理清晰，未见异常阴影。患者一般体征平稳，腹部症状好转。考虑感染有所控制，予停用替加环素，美罗培南1 g，q8h，静脉滴注，抗感染治疗。2019年7月2日患者体温36.5 ℃，WBC 18.64×109·L-1，中性粒细胞百分比73.5%，PCT 0.123 ng·mL-1，Scr 29 μmol·L-1，Ccr 395.9 mL·min-1，24 h入量3154 mL，尿量5370 mL。血培养回报：需氧/厌氧均为无菌生长。暂无感染加重情况，予停用所有抗菌药物。

2 临床用药分析

2.1肾功能亢进对美罗培南PK/PD影响 近年来，国外有研究提出肾功能亢进的概念，其定义为肾脏对药物的清除能力增强(augmented renal clearance，ARC)，当Ccr> 130 mL·min-1时可诊断患者存在ARC。该患者已达ARC诊断标准。ARC更易发生于年轻(<50岁)、男性、近期有创伤史、较低的疾病评分(如序贯器官衰竭评分、简化急性生理评分、急性生理学与慢性健康状况评分等)的患者[1-2]。SIRS的发展似乎与ARC密切相关。SIRS常见于重症感染、外伤、烧伤、胰腺炎、大手术、缺血、血液病等恶性肿瘤患者。如果肾功能完好，SIRS释放炎症递质可以显著增加心排血量，降低血管阻力，增加肾血流量，从而增加GFR。血管活性药物的使用和大容量液体治疗可以进一步增强这一点，这在危重患者中很常见[3]。

因ARC导致的药动学改变可能会直接影响治疗效果。ARC增加肾脏对药物的消除，对某些抗菌药物的血药浓度有明显的影响[4]。

美罗培南为碳青霉烯类抗生素，具有抗生素后效应，主要经肾脏代谢。TAMATSUKURI等[5]报道ARC患者美罗培南血药浓度明显低于非ARC患者。CARLIER等[6]采用1 g，q8h输注30 min及1 g，q8h输注3 h两个不同的给药方案，发现延长输注时间能提高94%非ARC患者的%T>MIC的达标率，而对于ARC的患者仅有61%有改善。FAIAGAS等[7]报道延长或持续输注碳青霉烯类药物或哌拉西林/他唑巴坦可降低死亡率。

《抗菌药物药代动力学/药效学理论临床应用专家共识(2018)》指出：多重耐药菌或重症感染时，碳青霉烯类药物可通过增加给药次数、延长滴注时间提高%T>MIC，达到优化治疗的目的。美罗培南的常规剂量为每次1 g，每天2或3次，静脉滴注，广泛耐药的革兰阴性菌感染或中枢神经系统感染，美罗培南的剂量可增至每次2 g，tid，静脉滴注。鉴于美罗培南的稳定性较好，对于重症感染患者可采用2 g负荷剂量静脉滴注，延长滴注时间3～4 h；或3～4 g，24 h连续滴注来提高临床与细菌学疗效[7-8]。

2.2美罗培南稳定性 注射用美罗培南(规格500 mg，商品名：美平，Sumitomo Dainippon Pharma Co.，Ltd.Oita Plant)说明书中指出：美罗培南用0.9%氯化钠溶液溶解，室温下应于6 h内使用。FRANCESCHI 等[9]报道美罗培南降解具有时间和温度依赖性。其水溶液在25 ℃～35 ℃内稳定达8 h，在40 ℃时稳定达5 h。美罗培南可于环境温度低于35 ℃时连续输注，条件浓度为5 mg·mL-1，且最长连续输注6～8 h，超过需重新配制。

3 讨论

ARC指肾脏高滤过状态，由于肾脏清除能力增加，可能导致经肾排泄的药物清除增加从而导致治疗的失败，该现象在ICU患者中比较常见。对ICU患者而言，因ARC导致的药动学的改变可能会直接影响治疗效果，特别是对经肾排泄与肌酐清除有直接联系的药物。增加药物的清除会导致药物半衰期(t1/2)缩短、降低最大药物浓度(Cmax)和药物曲线下面积(AUC)，特别是对于时间依赖性和浓度依赖性抗生素来说，药动学的改变将导致治疗失败。而在药品说明书和各类指南中均未提及需对存在ARC患者调整药物剂量。

该患者Ccr较高，且美罗培南主要经肾脏排泄，为保证疗效，使患者%T>MIC，因此增加美罗培南剂量至4 g·d-1，同时经微量泵泵入给药，延长输注时间，最终使患者感染情况得到控制，病情好转。