肺移植术后耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌肺炎患者抗感染治疗分析

李纳，刘楠，张爱玲，时程程

(郑州大学第一附属医院药学部，郑州 450052)

肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae，KPN)是一种定植在人体上呼吸道和肠道的革兰阴性肠杆菌科细菌，属条件致病菌，是医院感染的常见致病菌之一。由于产超广谱β-内酰胺酶(extended spectrum β lactamases，ESBLs)、头孢菌素酶(AmpC酶)的肺炎克雷伯菌对大多数临床常用的青霉素类、头孢菌素类、加酶抑制剂的复方制剂等抗菌药物高度耐药，碳青霉烯类药物被认为是治疗这类耐药菌的首选药物。近年来，随着碳青霉烯类药物的使用增加，耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistantKlebsiellapneumoniae，CRKP)已经出现，并在世界多地区流行。中国细菌耐药监测网(CHINET)监测报告显示，肺炎克雷伯菌对美罗培南和亚胺培南的耐药率分别从2005年的2.9%和3.0%上升到2018年的26.3%和25%。CRKP感染以高毒力、高传染性及多重耐药为特征，可导致严重的医院获得性肺炎、血流感染、尿路感染、腹腔感染等，致死率达42.14%，特别是器官移植受者血流感染致死率更高达48.9%[1]。目前临床上用于CRKP感染的抗菌药物十分有限，给临床治疗带来了巨大挑战。本文以1例肺移植术后CRKP肺炎的抗感染治疗为例，探讨CRKP抗感染治疗方案的制定，包括药物选择、剂量计算、给药方法的优化等，以期为今后CRKP抗感染治疗提供参考。

1 病例资料

患者，男，51岁，体质量63 kg。于2019年3月26日因“间断胸闷、气短4年余，再发1 d，加重3 h”入院。患者4余年前无明显诱因出现刺激性干咳伴胸闷、气短、呼吸困难，被诊断为“尘肺3期”，给予吸氧、平喘、化痰、抗感染等对症治疗后，症状稍有缓解。此后胸闷、气短症状反复出现，并渐进性加重。1 d前再次出现胸闷、气短、呼吸困难加重，3 h前上述症状明显加重，遂来我院就诊。入院体检：体温36.5 ℃，脉搏80次·min-1，呼吸20次·min-1，血压120/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。入院诊断：间质性肺炎；呼吸衰竭；双肺多发占位。患者否认高血压、糖尿病、心脏病、脑血管病史，无食物、药物过敏史。

2 主要诊疗经过

患者入院后完善相关常规检查，患者病史和症状体征有肺移植手术指征，排除手术禁忌后于2019年3月27日行“同种异体原位左单肺移植术”。术后常规给予他克莫司2.5 mg，q12h，po+麦考酚钠肠溶片0.18 mg，q12h，po+甲泼尼龙30 mg，qd，静脉滴注，免疫抑制维持治疗，预防排斥反应。亚胺培南/西司他丁0.5 g，q6h，静脉滴注，预防细菌感染；更昔洛韦0.3 g，qd，静脉滴注，预防病毒感染；卡泊芬净首剂70 mg，50 mg，qd，静脉滴注，维持治疗以及两性霉素B脂质体10 mg，bid雾化吸入，预防真菌感染。2019年3月28日，体温(T)36.5 ℃，白细胞(WBC)7.7×109·L-1，中性粒细胞比例(NEUT%)92.4%，C反应蛋白(CRP)81.11 mg·L-1，降钙素原(PCT)0.143 ng·mL-1。2019年3月29日，患者自诉有痰，但咯痰能力较差；纤支镜检查发现右肺大量黄色脓痰，易吸出，左肺稀薄白色痰液。第一次肺泡灌洗液细菌培养示：耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(CRKP)，对米诺环素、替加环素、多黏菌素B、复方磺胺甲唑敏感。临床药师建议加大亚胺培南/西司他丁的给药剂量至1 g，q6h，延长其输注时间至2 h以优化给药方案，提高抗耐药菌疗效，但建议未被采纳；同时加用替加环素首剂200 mg，100 mg，q12h，静脉滴注，抗细菌治疗。2019年4月2日，患者咳出砖红色黏痰，T 37.8 ℃，WBC 8.64×109·L-1，NEUT% 98.5%，CRP 125.9 mg·L-1，PCT 0.348 ng·mL-1，胸部CT示：左移植肺上叶舌段炎症；右肺上叶及下叶团块影，考虑炎性病变。第二次肺泡灌洗液细菌培养仍然是CRKP。患者体温升高，炎症指标有上升趋势，临床药师建议停用亚胺培南/西司他丁，加用多黏菌素B首剂150 mg，75 mg，q12h，静脉滴注，维持治疗。2019年4月5日，T 38.9 ℃，WBC 5.09×109·L-1，NEUT% 86.9%，CRP 73.7 mg·L-1，PCT 0.26 ng·mL-1。多黏菌素B使用3 d后，患者体温仍较高，有可能患者免疫力低下，细菌已入血，形成菌血症。替加环素组织分布广，血药浓度低，对于菌血症治疗效果差；多黏菌素存在明显的异质性耐药问题，都有可能影响抗菌疗效，遂申请外购头孢他啶阿维巴坦抗细菌治疗。停用多黏菌素B，加用头孢他啶阿维巴坦2.5 g，q8h，静脉滴注，抗细菌治疗。2019年4月8日，患者体温恢复正常，T 36.4 ℃，WBC 5.48×109·L-1，NEUT% 84.5%，CRP 15 mg·L-1，PCT 0.136 ng·mL-1。2019年4月8日至4月14日，患者未再发热，痰量减少，炎症指标逐渐降至正常范围内，14日肺泡灌洗液细菌培养阴性，于2019年4月15日停用头孢他啶阿维巴坦和替加环素。

3 讨论

3.1CRKP的耐药机制与危险因素 CRKP通过多种途径对碳青霉烯类抗菌药物产生耐药，主要有：①产生能水解碳青霉烯类药物的碳青霉烯酶，该酶主要分为A、B、D三类。其中A类和D类碳青霉烯酶是丝氨酸酶，A类碳青霉烯酶又可分为KPC、GES、SME、IMI和NMC等类型，其中KPC型碳青霉烯酶是肺炎克雷伯菌产生耐药的最重要的机制，可水解碳青霉烯类、头孢菌素类和氨曲南等所有β-内酰胺类抗生素，也是我国CRKP流行的主要类型。D类碳青霉烯酶在肺炎克雷伯菌发现的主要是OXA-48型，其可水解青霉素等窄谱β-内酰胺类抗生素，对头孢菌素和碳青霉烯类抗生素水解能力较弱，但合并其他耐药机制时可表现出高水平的耐药性。B类碳青霉烯酶又称金属酶，主要包括NDM、VIM和IMP型酶，可灭活除氨曲南外的所有β-内酰胺类抗生素，在体外可被金属螯合物如乙二胺四乙酸(EDTA)等抑制，但不被克拉维酸抑制。其中NDM主要在印度和巴基斯坦流行传播，我国则较少见[2-3]。②外膜孔蛋白缺失或表达降低导致外膜通透性改变，抗菌药物不能进入细菌发挥作用。如果合并产高水平的ESBLs或AmpC酶，可对碳青霉烯类抗生素耐药。③主动外排机制也可能参与介导碳青霉烯类药物耐药，其中最主要的是AcrAB-TolC外排泵，将药物从细菌内部泵出，使抗菌药物达不到有效治疗浓度，不足以发挥抗菌作用。④靶位蛋白即青霉素结合蛋白改变，碳青霉烯类抗生素与之亲和力下降或不与其结合，从而不能阻碍细菌细胞壁黏肽合成，破坏细胞壁而产生耐药。

研究表明，CRKP感染的危险因素与住院时间长、入住ICU病房、先前住过院、器官移植受者、使用类固醇激素、静脉导管、机械通气、气管切开、肠外营养、先前使用过抗生素如碳青霉烯类药物的暴露以及氨基苷类、糖肽类、喹诺酮类和抗假单胞菌青霉素类药物的使用有关，而碳青霉烯类抗菌药物的暴露是CRKP医院感染的独立危险因素[4-5]。本例患者为单肺移植术后、术后使用糖皮质激素等免疫抑制剂、术后有静脉导管和胸腔引流管等、曾住院、曾使用过抗菌药物、入住ICU病房等符合多种CRKP感染的危险因素。肺移植术后患者需要重视耐药菌的感染，实现早期干预，及时有效的进行经验性抗感染治疗。同时对于肺移植术后患者也要注意适时隔离、病房定期消毒、加强医护人员手卫生等措施，预防和控制感染。

3.2CRKP肺炎抗感染治疗药物选择 CRKP抗感染治疗可供选择的抗菌药物很少，目前用于治疗耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(carbapenem-resistantEnterobac-teriacae，CRE)感染的抗生素有碳青霉烯类、替加环素、多黏菌素、磷霉素、氨基苷类和头孢他啶-阿维巴坦，一般采用2或3种药物联合治疗，主要包括以替加环素为基础和以多黏菌素为基础的联合治疗方案等[6]。同时结合药敏结果和抗菌药物PK/PD参数优化给药方案，才能提高CRKP抗感染治疗的成功率。

碳青霉烯类药物的最小抑菌浓度(MIC)是治疗CRE感染选择的重要指标，当MIC≤8 mg·L-1时，碳青霉烯类药物可考虑为联合用药；若MIC>8 mg·L-1时，则不建议选择碳青霉烯类药物[7]。但碳青霉烯类药物若与多黏菌素联用时则对CRE的MIC可提高到16～32 mg· L-1[8-9]。碳青霉烯类药物为时间依赖性抗菌药物，评价药物疗效的相关参数为%T>MIC，对于CRKP感染，可以通过增加给药剂量，增加给药次数，延长输注时间以提高%T>MIC，达到优化治疗的目的。CRE感染宜选用推荐剂量较大的亚胺培南和美罗培南，其中亚胺培南的剂量可增至1 g，q6h，延长输注时间至2 h；美罗培南的剂量可增至2 g，q8h，延长输注时间至3～4 h。

替加环素是一种甘氨酰环素类抗生素，能够克服临床上外排泵和核糖体保护两种主要的细菌耐药机制，是临床治疗CRKP感染的重要选择[10]。替加环素一般不宜单药治疗CRE感染，常与碳青霉烯类或多黏菌素等联合用药。一项系统评价也表明替加环素单药治疗对比其联合用药治疗，会升高患者30 d病死率[11]。多项研究表明，为提高替加环素在肺内的浓度，给予首剂负荷剂量为200 mg，维持剂量为100 mg，q12h大剂量给药方案用于治疗医院获得性肺炎(HAP)或呼吸机相关性肺炎(VAP)时，能够获得较高的疗效，同时未观察到不良反应发生率随剂量增加而上升[12-13]。故该患者替加环素的使用剂量为首剂200 mg，维持剂量100 mg，q12h作为联合用药之一。

多黏菌素主要有多黏菌素B和多黏菌素E，在我国上市的是多黏菌素B。用于治疗CRKP感染时，多黏菌素B单药治疗难以达到临床预期效果，且有可能增加耐药压力，常需联合用药。多项体内外研究表明，多黏菌素B与碳青霉烯类、替加环素、磷霉素等抗菌药物合用时，均有协同或相加作用，可增强对CRKP的抗菌效果，降低患者病死率[14-16]。多黏菌素B主要经非肾脏途径排泄，尿液回收率仅为4.04%，其给药剂量应根据患者体质量进行调整，而与肾功能无关[17]。《多黏菌素类合理应用国际共识指南》推荐使用多黏菌素B时，应根据总体质量(total body weight，TBW)给予2.0～2.5 mg·kg-1(2万～2.5万U·kg-1)的负荷剂量，维持剂量每12小时给予1.25～1.5 mg· kg-1(1.25万～1.5万U· kg-1)，输注时间>1 h[18]。该患者体质量为63 kg，多粘菌素B首剂给予150 mg的负荷剂量后，维持剂量75 mg，q12h的抗感染治疗。

头孢他啶阿维巴坦(ceftazidime-avibactam，CAZ-AVI)是一种新型β-内酰胺类抗生素-β内酰胺类酶抑制剂合剂，阿维巴坦与传统的克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦酶抑制剂比较，其与β-内酰胺酶共价结合时发生可逆的酰化反应，自身结构可重新环化恢复其活性，具有长效抑酶作用，可广泛抑制超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)、头孢菌素酶(AmpC酶)以及含KPC和OXA-48碳青霉烯酶的活性，但对含NDM-1金属碳青霉烯酶无效[19]。阿维巴坦和头孢他啶联用，可显著改善头孢他啶对产β-内酰胺酶的多重耐药肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等的敏感性，但对不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌具有耐药性，对大多数革兰阳性菌和厌氧菌活性较差。TUMBARELLO等[20]回顾性分析了CAZ-AVI治疗CRKP菌血症患者的30 d死亡率明显低于非CAZ-AVI治疗者(36.5%和55.7%，P=0.005)。KING等[21]一项多中心、回顾性研究60例接受CAZ-AVI治疗的耐碳青霉烯类肠杆菌(CRE)患者，其住院死亡率为32%，微生物治愈率为53%，临床治疗成功率为65%，且CAZ-AVI单药治疗组和联合用药治疗组之间住院死亡率无明显差异。SHIELDS 等[22]研究37例接受CAZ-AVI治疗的CRE患者，30 d存活率为76%，临床治疗成功率为59%，且CAZ-AVI单药治疗组和联合用药治疗组无明显差异，研究还表明对于临床治疗成功的CRE患者，23%患者存在感染复发的情况。虽有研究表明CAZ-AVI治疗CRE时单药治疗与联合用药治疗无明显差异，但先前报道的研究样本量偏小，同时考虑到CAZ-AVI治疗CRE肺部感染的成功率较菌血症感染低，以及抑制CAZ-AVI耐药性的产生[23]，此患者采用了与替加环素的联合用药方案。治疗后患者临床症状好转，病原学结果转阴，且未复发。

本文介绍临床药师参与1例肺移植术后患者CRKP肺炎抗感染治疗的过程，分析了用于治疗CRKP感染常用药物碳青霉烯类、替加环素、多黏菌素B以及新药头孢他啶阿维巴坦的特点，为今后临床治疗CRKP感染提供用药参考。临床药师从药物选择、给药剂量、治疗方案的优化等方面进行药学服务，充分发挥自己的专业特长，结合患者的病情，帮助临床医生制定合适的抗感染方案，保障患者安全、合理、有效用药，体现了临床药师的价值。