嘉兴地区新生儿耳聋基因筛查结果分析＊

吴燕 张坚贞 姜湖铃

听力障碍是一种常见的出生缺陷，我国先天性耳聋的发病率为0.1%～0.3%[1-3]。2006年中国第二次残疾人抽样调查显示，全国听力语言残疾者达2 780万人，其中单纯听力残疾2004万，占残疾人总数的24.16%，每年新增聋儿3万[3-5]。新生儿听力筛查可以发现大量听力障碍的患儿，但不能早期发现迟发性、渐进性耳聋和药物性耳聋[6-7]。因此在全面开展听力筛查外，本院自2017年开始对新生儿进行耳聋基因筛查。选取2018年3月-2019年10月嘉兴市妇幼保健院出生的8 111例新生儿进行耳聋基因联合筛查，早期发现先天性耳聋。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年3月-2019年10月在嘉兴市妇幼保健院出生的8 111例新生儿为研究对象。纳入标准：（1）孕26周后出生；（2）接受全面的听力筛查。出生后0～3 d采样，女4 010例，男4 101例；入住母婴同室7 810例，入住NICU 301例。详细询问母亲病史、家族史、妊娠怀孕史及感染史及有毒放射性接触史。本研究由浙江省嘉兴市妇幼保健院医学伦理委员会批准，患者家属均签署耳聋基因筛查知情同意书。

1.2 方法

采集新生儿出生时的脐带血1～2 ml，或者出生72 h内的足跟血1～2 ml，应用基因芯片技术对中国人常见4个耳聋基因共9个突变位点[GJB2（235delC、35delG、299delAT、176del16），GJB3（538C＞T），SLC26A4（IVS7-2A＞G、2168A＞G），线粒体 12SrRNA（1555A＞G、1494C＞T）]进行检测。

2 结果

2.1 耳聋基因的类型

对本院8 111例新生儿的脐带血或足跟血采样的DNA进行检测，筛查4个耳聋基因的9种突变类型，分别为GJB2基因的235delC、299delAT、35delG和176del16等4种类型的突变，SLC26A4基因的IVS7-2A＞G和2168A＞G的2种类型突变，GJB3基因的538C＞T突变，线粒体12SrRNA基因1555A＞G和1494C＞T 2种类型的突变。

2.2 新生儿中耳聋基因不同突变类型的筛查情况

对8 111例本院出生的新生儿血样的DNA进行筛查，共筛查出397例耳聋基因突变，突变率为4.895%。其中GJB2基因突变185例，总突变率为2.280%，其中235delC、299delAT、35delG和176del16的4种类型的突变例数分别为147、30、1、7例，突变率分别为1.812%、0.370%、0.012%、0.086%；GJB3基因538C＞T杂合突变22例，突变率0.271%；SLC26A4基因突变146例，突变率1.800%，其中IVS7-2A＞G和2168A＞G的2种类型突变例数分别为126例、20例，突变率分别为1.553%、0.247%，线粒体12SrRNA基因的突变37例，突变率0.456%，其中1555A＞G和1494C＞T的2种突变类型例数分别为36例、1例，突变率为0.444%、0.012%。另外有7例是双杂合突变，其中有1例新生儿合并GJB2和GJB3的2种突变，1例新生儿合并GJB2和线粒体12SrRNA的2种突变，4例新生儿合并有GJB2和SLC26A4的基因突变，1例新生儿合并有SLC26A4和线粒体12SrRNA的基因突变，见表1。

表1 本院8111例新生儿耳聋基因筛查的不同类型的检出情况

3 讨论

中国人常见的耳聋基因4类，分别为：GJB2，是“隐形杀手基因”，造成先天性耳聋；线粒体12SrRNA为“一针致聋”基因；SLC26A4是“一巴掌致聋”基因；GJB3基因为迟发型高频耳聋基因[6-8]。听力损失儿的聋病基因检测结果野生型占53%，GJB2占30%，SLC26A4占16%，线粒体12SrRNA占1%。中国人最常见的235delC突变在耳聋患者中检出率高达11.84%～17.01%[9-11]。常染色体隐性遗传性耳聋中，约有50%由GJB2基因突变引起，此位点临床表现多样，复合杂合或纯合突变时，可表现为正常、轻度、极重度听力损失。此位点不符合孟德尔遗传规律，是多态性还是致病性突变存在争议，不能做产前诊断，需长期听力学监测。SLC26A4又称PDS基因，在我国，约96%的前庭水管扩大患者由SLC26A4基因突变致病。SLC26A4基因的IVS7-2A＞G突变是中国大前庭水管患者群的热点突变[11-13]。线粒体12SrRNA是存在于细胞质中、独立于染色体的基因组，属于母系遗传。氨基糖苷类抗生素致聋可以分为两种情况：（1）用药过量致聋；（2）由于个体存在对氨基糖苷类抗生素的敏感因素而致聋，这与个体携带的线粒体12SrRNA基因的1555A＞G和1494C＞T敏感突变密切相关[2，11]。GJB3基因的538C＞T纯合突变，提示现在或者以后发生耳聋的概率非常大；而GJB3基因的538C＞T杂合突变，表示以后有可能发生耳聋，需要长时期听力监测。基于中国耳聋人群遗传背景的基因检测芯片，可同时检测重度先天性耳聋，药物性耳聋和大前庭水管综合征的4个基因中的9个突变位点，可覆盖中国人群中98%GJB2、80%SLC26A4 和 90% 药物性耳聋患者[2，5，11]。

我国是一个人口大国，随着二胎开放，新生儿基数较大，而新生儿患先天性疾病及先天性残疾的绝对值大大增加。相当多的遗传性耳聋都是单基因病，基因检测技术越来越成熟，因此从婚检到孕前阶段到新生儿通过基因筛查就可以避免儿童耳聋的发生[13]。目前听力筛查在我国普遍开展，联合基因筛查，可以大大提高耳聋疾病的检出率，从而早发现、早治疗。对线粒体基因突变患儿，有临床用药警示作用；对大前庭水管综合征患者给予生活指导，避免剧烈运动和头部撞击；对重度耳聋患者配戴助听器或人工耳蜗移植[9-10，12]。新生儿耳聋基因筛查的新模式，提高了非综合性听力损失的检出率，有助于新生儿耳聋疾病的早发现、早诊断、早干预[10，12]。