阿比特龙联合泼尼松治疗晚期转移性去势抵抗性前列腺癌的疗效观察

苏梦 宋娟 张伶俐

据统计，前列腺癌在全球范围内的发病率居所有恶性肿瘤的第五位，是危害男性生命健康的第二位恶性肿瘤［1］。我国前列腺癌的发病率虽低于西方发达国家，但近几年随着人们健康意识的提高及体检的大力推广，前列腺癌的确诊率呈大幅增长，其中晚期前列腺癌的发现率占比较大。目前，晚期转移性前列腺癌的标准治疗共识是内分泌去势治疗，大部分患者经18～36个月治疗后，其机体应答水平缓慢降低，逐渐进入去势抵抗性前列腺癌（CRPC）阶段［2］，转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的化疗方案仍是研究热点。本研究主要探讨阿比特龙联合泼尼松治疗晚期转移性去势抵抗性前列腺癌的可行性、临床疗效及安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年11月至2019年1月本院收治的晚期mCRPC患者119例，按照随机数字表法分为对照组和观察组，对照组65例、观察组54例。（1）纳入标准：经病理学确诊为前列腺癌；符合欧洲泌尿外科学指南中CRPC的标准［3］，经雄激素剥夺治疗后血清睾酮水平＜50 ng/dl；先前接受内分泌治疗后逐步出现PSA进展，每2周复查一次血清PSA，血清PSA水平连续升高3次，其中2次PSA升高的水平均较最低值升高50%以上，升高的绝对值＞2 ng/ml；经影像学检查证实存在病灶转移；患者体力状况ECOG评分≤2分。（2）排除标准：患者Karnofsky体能状况评分＜70分，合并严重的心脑血管疾病、慢性肝病者；既往接受不规范的雄激素剥夺治疗；既往接受化疗。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者及家属均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组化疗前后1天及当天口服地塞米松7.5 mg，12 h/次，治疗给予多西他赛75 mg/m2，静脉滴注，1次/3周，联合口服泼尼松5 mg，2次/d。观察组予以阿比特龙1000 mg/d口服治疗，1次/d，联合口服泼尼松5 mg，2次/d。28天为1个疗程。

1.3 观察指标 （1）生存期：包括前列腺特异性抗原无进展生存期（PSA PFS）、影像学无进展生存期（rPFS）和总体生存期（OS）。以OS为主要研究终点，观察患者从开始就诊接受治疗至因疾病进展等原因导致死亡的一段时间；PSA PFS和rPFS为次要研究终点。（2）临床疗效：根据实体瘤疗效评价标准（RECIST1.1）进行评估，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）四个等级。（3）不良反应：根据美国NCI制定的毒性评价指标（CTC-AE3.0），对两组患者治疗过程中发生的不良事件进行分级。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件。计量资料呈非正态分布且方差不齐以M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以n（%）表示，采用χ2检验。应用Kaplan-Meier法计算总生存期。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 见表1。共有6例患者未完成总评估过程，其中对照组有4例患者因不能耐受化疗副反应而中断治疗，观察组有2例患者因经济原因停用阿比特龙，其余患者均定期完成随访。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组临床疗效比较 观察组，部分缓解12例（22.22%）、疾病稳定23例（42.59%），疾病进展19例（35.19%），总有效率为22.22%，疾病控制率为64.82%；对照组，部分缓解4例（6.15%）、疾病稳定10例（15.39%）、疾病进展51例（78.46%），总有效率为6.15%，疾病控制率为21.54%。两组患者治疗的总有效率、疾病控制率比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

2.3 两组患者随访生存期比较 见表2。中位随访时间为19.4（13.8，23.7）个月。

表2 两组患者随访生存期比较［M（P25，P75）］

2.4 两组不良反应发生情况比较 观察组未出现因不能耐受不良反应而中断治疗的患者，多为Ⅰ～Ⅱ级不良反应，以低血钾、水钠潴留、高血压、肝功能受损等为主，Ⅲ～Ⅳ级不良反应2例（3.85%），均表现为低钾血症。对照组有4例患者因不能耐受严重的不良反应而中断治疗，出现Ⅲ～Ⅳ级不良反应17例（27.87%），其中骨髓抑制反应14例、消化道反应3例。两组的Ⅲ～Ⅳ级不良反应发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

雄激素是前列腺癌疾病进展的关键因素，其可以刺激肿瘤细胞中的雄激素受体而使肿瘤细胞增殖扩散。因此，晚期转移性前列腺癌的患者一般采用药物去势治疗，以降低体内雄激素水平，从而控制前列腺癌的进展。然而，绝大多数患者内分泌治疗18～36个月后，机体对激素的敏感性会下降、应答水平缓慢降低，继而逐步发展成为去势抵抗性前列腺癌。除睾丸之外，肾上腺、前列腺癌细胞本身亦会合成少量雄激素促使CRPC进一步发展，是去势治疗失效的主要原因。既往研究认为，CRPC对雄激素不敏感甚至抵抗，多采用以多西他赛为主的全身化疗，可使患者总生存期延长20%～40%，然而因不良反应（Ⅲ～Ⅳ级）较多限制了该治疗方案在高龄、体能状态差的患者中应用［4］。国外研究证实，CRPC仍保留分泌雄激素的能力，刺激活化雄激素受体促使肿瘤细胞扩增，可推动前列腺癌进展［5-6］。雄激素的合成主要受其限速酶CYP17A1的调节，CYP17A1的过度表达不仅会导致新的肿瘤细胞生成而且会加速雄性激素的合成。可见，如何更好地抑制CYP17A1，对治疗CRPC有着重大意义。阿比特龙（AA）是一种新型的口服CYP17A1酶抑制剂，对CYP17A1具有高度亲和力和选择性，能够特异性地抑制雄激素信号轴，其通过抑制3β羟基类固醇脱氢酶（3βHSD）生物活性来降低体内雄激素水平，从而达到控制CRPC进展的目的。

国外COU-AA-301和COU-AA-302研究结果显示，阿比特龙联合泼尼松能够显著延长化疗失败或未经化疗mCRPC患者的总生存期及无进展生存时间。美国FDA已经批准AA应用于化疗失败或未经化疗的mCRPC患者。本文随机对照研究证实，阿比特龙联合泼尼松组患者的前列腺特异性抗原无进展生存期、影像学无进展生存期及总体生存期均明显长于多西他赛联合泼尼松组，差异有统计学意义（P＜0.01），说明阿比特龙联合泼尼松治疗晚期转移性去势抵抗性前列腺癌疗效较好，可以延长总体生存期及无进展生存期，控制前列腺癌进展，与樊连城等［7-8］的研究结果相似。本研究观察组患者在AA治疗期间的总体耐受性良好，未出现因不良反应而中断治疗的病例，常见的不良反应主要有低钾血症、钠水潴留、高血压、肝功能受损等，多为Ⅰ～Ⅱ级不良反应，Ⅲ～Ⅳ级不良反应的发生率仅为3.85%。分析其原因，考虑是AA在抑制CYP17A1过程中启动了垂体的负反馈机制，促进机体产生更多的促肾上腺皮质激素（ACTH）和盐皮质激素，继而引起低钾血症、钠水潴留、高血压等不良反应［9］。对照组有4例患者因不能耐受严重的不良反应而中断治疗，且Ⅲ～Ⅳ级不良反应的发生率高达27.87%，充分说明阿比特龙联合泼尼松治疗mCRPC相对安全、耐受性好。

综上，阿比特龙联合泼尼松治疗晚期转移性去势抵抗性前列腺癌有着较好的临床疗效，不仅可以延长患者的总体生存期及无进展生存期时间，而且不良反应发生率低，值得临床推广。本研究尚有不足之处，为单中心研究且样本量较少，仍需大样本、多中心的研究进一步的论证。