重复经颅磁刺激联合多奈哌齐治疗轻、中度阿尔茨海默病的疗效与安全性分析

王志华，徐英祥，刘志鹏

江西省精神病院，江西 南昌 330029

阿尔茨海默病（alzheimer disease，AD）是以记忆丧失为核心特点的神经退行性病变，常导致老年患者晚期丧失自主生活能力，给家庭带来沉重负担［1］。目前，临床以药物治疗为主，其中多奈哌齐可有效提高AD 患者脑内乙酰胆碱水平，改善认知能力，但发现长期治疗疗效不佳［2］。重复经颅磁刺激（repeated transcranial stimulation，rTMS）治疗作为一种非创伤性大脑刺激技术，被广泛应用于神经精神领域治疗中，均取得一定疗效［3］。但临床对于药物联合rTMS 治疗的相关报道较少。鉴于此，本研究将探讨重复经颅磁刺激联合多奈哌齐治疗轻、中度AD 患者的疗效与安全性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

前瞻性选取2020 年1 月至8 月江西省精神病院收治的60 例轻、中度AD 患者作为研究对象，按随机数字表法分为观察组（30 例）和对照组（30 例）。观察组中男16 例、女14 例；年龄（72.95±3.28）岁，年龄范围60～90 岁；病情严重程度：轻度17 例、中度13 例；病程（4.13±1.05）年，病程范围1～8 年。对照组中男17 例、女13 例；年龄（72.84±3.31）岁，年龄范围60～90 岁；病情严重程度：轻度18 例、中度12 例；病程（4.10±1.02）年，病程范围1～8 年。两组一般资料对比，差异无统计学意义（P>0.05），有可比性。本研究符合医学伦理原则。

1.2 入选标准

纳入标准：符合《中国痴呆与认知障碍诊治指南》中AD 诊断标准［4］；文化程度为初中以上，可完成相应的问卷调查；入组前3 个月未服用多奈哌齐治疗；无用药禁忌证。排除标准：合并心肝等器质性疾病者；有颅脑外伤或癫痫发作史及家族史者；有精神活性物质与非依赖性物质接触史者；合并其他精神障碍者（如精神分裂症、抑郁症等）；既往治疗中出现脑电图（EEG）阵发异常放电者。

1.3 方法

对照组口服多奈哌齐片（江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20030472，规格：5 mg），5 mg/次，

1 次/d，睡前服用，连续治疗6 周。

观察组在对照组基础上，联合rTMS 治疗，仪器选择经颅磁刺激仪（丹麦Tonica 公司，型号：MagproX100，圆形线圈直径为12 cm），统一设置10 Hz 高频，110% 运动阈值的rTMS 进行左侧DRPFC 刺激治疗。首次治疗时，需确定MT、DRPFC 部位，保证室内温度在16～23 ℃，患者平躺在治疗床上，以“8”字线圈中心，置于患者右侧颞部皮层，通过磁刺激仪的肌电放大器，在左侧手部鱼际肌记录运动诱发电位MEP，调节刺激部位与磁通量至10 次刺激中，至少5 次诱发的MEP 波幅>50 μV，此时的磁通量即为MT，在引出MEP 部位水平前移4 cm，该部位为DRPFC，治疗1 次/d，每次总刺激量1 200 次，每周5 次，连续治疗6 周。

1.4 观察指标

（1）治疗前、治疗1 周及治疗6 周后，应用简易智能精神状态检查量表（Mini-mental state examination，MMSE）［5］评估两组认知功能，量表包含定向力、记忆力等5 个维度，总分30 分，分数越高，患者认知功能越好。应用临床疗效总评量表（Clinical Global Impression，CGI）［6］中的病情严重程度（SI）评估两组治疗效果，总分0～7 分，分数越高，提示患者病情越重。应用日常生活能力量表（Activities of Daily Living，ADL）［7］评估两组日常生活能力，量表满分100 分，100 分为日常生活可自理，75～95 分为轻度功能缺陷，50～70 分为中度功能缺陷，25～45 分为重度功能缺陷，0～20 分为严重功能缺陷，分数越高，患者日常生活自理能力越好。（2）应用副反应量表（Treatment Emergent Symptom Scale，TESS）［8］评估两组治疗期间不良反应情况，量表包含行为不良反应、神经系统反应等6 组症状，采用4 级评分制，分数越高，提示药物反应越严重。

1.5 统计学方法

采用SPSS 23.0 统计学软件，计数资料以例（%）表示，用χ2检验；以表示计量资料，用独立样本t检验，组间多时点比较用重复度量方差分析检验，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MMSE、CGI-SI、ADL 评分

治疗前，两组MMSE、CGI-SI、ADL 评分对比，差异无统计学意义（P>0.05）；两组治疗1 周后、治疗6 周后，MMSE、ADL 评分均较治疗前升高，CGI-SI 较治疗前降低，时点、组间、时点·组间比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组MMSE、CGI-SI、ADL评分对比（分，）

表1 两组MMSE、CGI-SI、ADL评分对比（分，）

2.2 药物不良反应情况

治疗1 周、治疗6 周，两组TESS 评分对比，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表2 两组治疗期间TESS评分情况（分，）

表2 两组治疗期间TESS评分情况（分，）

3 讨论

AD 病因复杂，临床主要认为是因患者大脑皮层、海马等区域的胆碱能神经元的缺失，乙酰胆碱水平下降，导致的记忆、认知等功能出现障碍。因此，提高AD 患者的乙酰胆碱水平，以减少对认知及记忆功能的损害尤为重要。多奈哌齐是临床治疗AD的一线药物，可抑制乙酰胆碱酯酶活性，抑制突触间隙乙酰胆碱的分解，抑制脑细胞凋亡［9］。但临床治疗发现，单一多奈哌齐治疗，疗效不佳，无法改变疾病。因此，寻找适宜的联合治疗方式较为重要。

rTMS 是一种神经电生理技术，可对特定皮质部位给予重复刺激；当给予AD 患者使用后，可将脉冲磁场作用于脑部，促使脑皮层产生继发性电流，影响脑细胞的代谢及功能；同时高频刺激>5 Hz 时，可易化局部神经元活动，有效提高大脑皮质的兴奋性，改善精神状态；且rTMS 可通过颞部向颅骨传递特定的波形，进而可直接刺激到大脑皮层、下丘脑等系统，分泌可调节心理、情绪活动及认知的各种神经介质，改善患者认知能力；同时还可促使褪黑素、5-羟色胺的释放，增加 γ-氨基丁酸的浓度，促使异常改变的脑电波回归正常的状态，利于AD患者病情的恢复［10-11］。本研究结果中，两组治疗1周后、治疗6 周后，MMSE、ADL 评分均较治疗前升高，CGI-SI 较治疗前降低，提示重复经颅磁刺激联合多奈哌齐治疗轻、中度AD 疗效显著，可改善患者认知功能，提高日常生活能力。究其原因在于，多奈哌齐可迅速缓解脑组织能量代谢，增加脑内神经突触间乙酰胆碱的含量，有效改善患者认知能力，同时多奈哌齐还具有较高的选择性、作用时间长，可提高中枢神经系统的乙酰胆碱酯酶，维持脑皮质及基底节区神经突触中的乙酰胆碱浓度［12］。rTMS通过反复磁刺激，可有效释放多巴胺，改善大脑神经元的突触的连接，改善脑部血液供应情况，减少脑细胞死亡，促进脑源性神经营养因子及相关基因的表达，改变突触的传递效能，平衡脑部各区域的兴奋剂抑制性，有效提升患者精神状态；且可持续作用于大脑皮层，促进脑部受损区域的修复，同时还可作用于海马，通过重塑大脑皮质局部或整体神经网络，参与记忆编码过程，有效改善患者记忆、认知功能，提高日常生活能力［13-15］。多奈哌齐联合rTMS 治疗，可共同发挥协助作用，进一步调节患者整体代谢和功能的恢复。此外，本研究中还发现，治疗1 周、治疗6 周，两组TESS 评分差异无统计学意义，提示重复经颅磁刺激联合多奈哌齐治疗轻、中度AD 具有较高安全性。

综上所述，重复经颅磁刺激联合多奈哌齐治疗轻、中度AD 患者效果显著，可改善患者认知功能，提高日常生活能力，且安全性较高。