肝癌肝动脉化疗栓塞术45 例术后发热用药的药学监护

程月召，薛昀

1.河北省中医院，河北 石家庄 050011；2.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000

肝动脉化疗栓塞术（TACE）为肝癌介入治疗的主要方法之一，是目前肝癌非手术疗法中的首选方法,它有许多独特的优点,如创伤小、超选择药物灌注、局部药物浓度高，但也可能出现栓塞后综合征等不良反应［1］。本文通过分析患者术后发热的原因，常见不合理用药原因，探讨肝癌TACE 术后药学监护，以利于临床药师的临床药学工作，确保用药安全。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年6 月至2019 年12 月河南中医药大学第一附属医院脾胃科住院且进行肝癌TACE 患者45 例，其中男性患者36 例，年龄为（58.77±8.63）岁。女性患者的9 例，年龄为（57.89±8.66）岁，其中伴有乙肝的36 例，丙肝5 例，伴2 型糖尿病10 例。

1.2 入选标准

纳入标准：（1）经影像学或细胞学检查明确诊断为肝脏肿瘤；（2）接受TACE 术治疗；（3）临床资料记录完成、准确。排除标准：（1）非介入治疗；（2）同一患者多次介入治疗者，只选取其中一次；（3）伴有严重脏器功能不全者［2］。

1.3 统计学方法

对患者的一般情况及介入术后患者的用药情况采用EXCEL 进行统计，对TACE 术后引起发热的原因采用SPSS 22.0 进行二项logistic 回归。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 肝癌TACE 术后发热原因的分析

2.1 单因素分析

本研究中TACE 术后发热的有27 例，发热大于2 d 的有16 例，发热时最高体温超过38.5 ℃的有13例。单因素分析结果显示，术前感染性发热，术后CRP 和肝功指标ALT、AST、ALP 升高为肝癌TACE术后患者发热的影响因素（P<0.05），结果见表1。

表1 肝癌TACE术后发热的单因素分析

2.2 多因素分析

以TACE 术后发热与否作为因变量Y（否=0，是=1），将术前感染性发热（否=0，是=1）、术后CRP 升高、术后ALT 升高、术后AST 升高、术后ALP 升高（术后CRP、ALT、AST、ALP 是否升高均赋值为：否=0；1-99=1，≥100=2）作为自变量，采用二项logistic 回归分析，结果提示术后CRP、AST、ALP 升高，与TACE 术后患者体温的升高有关联性（P<0.05）。CRP 的升高与TACE 术后癌细胞坏死程度有关，而AST、ALP 的升高与术后肝细胞的损伤有关。研究结果反映出，TACE 术后患者发热与否，与术后癌细胞坏死程度密切相关，与肝细胞受损程度也有一定关系。此外，研究中，WBC、NEUT%未显示出与术后是否发热密切相关，所以术后发热与是否有感染，两者并非密切相关。具体结果见表2。

表2 发热影响因素的二项logistic回归分析

2.3 药物应用

2.3.1 抗菌药物的预防应用选取病例中使用抗感染药物的有38 例，其中治疗应用抗菌药物的25 例，预防应用抗菌药物的13 例，对13 例预防用药合理性进行点评，结果见表3 和表4。研究中预防使用抗菌药物以左氧氟沙星最多，其次为头孢类、广谱青霉素+酶抑制剂。《抗菌药物临床指导原则》（2015 版）肝癌TACE 术预防用抗菌药物推荐为第一、二代头孢类（或联用甲硝唑），建议用药不超过24 h［3］。同时鉴于我国大肠埃希菌对左氧氟沙星的耐药率高，喹诺酮类一般不做为围手术期预防用药。由此可知，预防应用左氧氟沙星不适宜，同时有3 例用药超过24 h。对于应用头孢替安的患者虽选药合理，但应用4 d，用药超过24 h。应用其它抗菌药物有三代头孢、氧头孢烯类及广谱青霉素+酶抑制剂，其选药不适宜，同时其应用均超过24 h。

表3 预防用抗菌药物使用情况

表4 预防用抗菌药物不合理原因

2.3.2 退热药的应用本研究中，27 例发热患者应用新癀片退热的患者有14 例，约占51.85%，其中肝功能child-pugh B 级者有7 例，占应用新癀片的50%。新癀片为含西药成分的中成药，其含有吲哚美辛6.8 mg/片，按其2 片/次的服用剂量，每次约服用吲哚美辛13.6 mg，超过了吲哚美辛退热的用量（6.25～12.5 mg）。此外，新癀片禁用于肝功能不全者。对于肝癌TACE 术后，肝功能child-pugh B级或C 级者不宜使用新癀片。肝功能不全者使用新癀片有可能使肝功能进一步受损，或对有出血倾向的患者造成胃肠出血等不良反应。在临床药学工作中，临床药师对肝功能不全患者的用药应加强药学监护。

2.3.3 止吐药与质子泵抑制剂（PPIs）的应用肝癌TACE 术由于化疗药物（如多柔比星、表柔比星、顺铂等）的使用，常引起患者恶心、呕吐等术后不适。《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞治疗临床实践指南》（2018 版），术后常规处理，给予患者止吐治疗，同时为预防应激性溃疡可给予抑酸治疗，止吐治疗推荐3～5 d，抑酸治疗推荐为3 d，对有出血倾向的患者可以治疗性应用PPIs［4］。本研究中患者应用5-HT3受体拮抗剂为主，有呕吐发生时加用甲氧氯普胺治疗。该治疗方案符合《肿瘤药物治疗相关恶心呕吐防治中国专家共识》（2019 年版）中低致吐性方案所致恶心呕吐的预防的推荐。在应用托烷司琼进行止吐的37 例患者中超疗程的有4 例，约占10.81%，未按说明书推荐及时改为口服给药的13 例，约占35.14%。应用PPIs 的患者中，不合理用药主要为注射用艾司奥美拉唑超疗程用药。具体见表5。

表5 止吐药与PPIs的不合理原因

2.3.4 保肝药的应用肝癌TACE 术后为预防化疗药对肝细胞的损伤，常给予保肝药以保护肝功，《中国肝癌细胞动脉化疗栓塞治疗临床实践》（2018 版）术后常规处理，推荐保肝治疗3～5 d。王赫等［5］对比三种保肝药对中晚期肝癌TACE 术后的保肝疗效后发现，抗炎类及解毒类保肝药对早期转氨酶恢复优于膜稳定类保肝药，但对改善肝功能损伤的长期疗效差异无统计学意义。本研究中保肝药应用最多的为具有抗炎保肝作用的甘草酸制剂，其中复方甘草酸苷35 例，约占77.78%，异甘草酸镁11 例，约占24.44%；其次为具有保肝解毒作用的还原性谷胱甘肽31 例，约占68.89%。保肝药使用天数平均为6.8 d，其中超过推荐天数上限的有20 例，约占44.44%。保肝药超量使用的有8 例，约占17.78%，其中主要为复方二氯醋酸二异丙胺注射液，静脉滴注用量为160 mg，1 次/d，不符合说明书推荐40～80 mg，1～2 次/d 的使用方法。对于预防性应用保肝药超过推荐疗程的，临床药师应根据患者的肝功情况与保肝药的作用特点，给予合理用药的建议。对于治疗性应用保肝药超推荐疗程的应视患者肝功恢复情况而定，不宜均归为超疗程用药。对于保肝药超剂量使用的，临床药师应积极给予药师意见，进行用药干预，同时加强药学监护，预防不良反应的发生。

保肝药的联用，本研究中单用的12 例，约占26.67%，两种保肝药联用的30 例，约占66.67%，三种保肝联用的3 例，约占6.67%。《肝脏炎症及其防治专家共识》推荐保肝药的联用以两种为宜，最多不超过三种［6］。本研究中保肝药的联用以两种联用居多，没有超过三种联用的，基本符合共识的推荐。

2.3.5 中医药的应用肝癌属于中医“癥积”“瘕聚”“黄疸”“鼓胀”等范畴。肝癌TACE 术后常为本虚标实的病机，“本虚”表现为气血阴阳的亏虚，主要为脾胃气虚，肝气上逆；标实主要为“血瘀”“湿热”“湿浊”等［7］。中医药在治疗方面有其独特的优势，陈杨等［8］研究发现：中药联合TACE 治疗可提高中晚期肝癌（BCLC 分期为C 期）患者的生存率和生存时间。刘嘉敏［9］研究发现：应用中医药治疗原发性肝癌可有效提高肝癌患者近期及远期生存率，改善患者生存质量。肝癌TACE 术后常用中药前十名依次为茯苓、白术、白芍、甘草、柴胡、陈皮、麦芽、鸡内金、炮山甲、当归。按中药分类而言，常用中药类别依次为补虚药、利水渗湿药、清热药、活血药、平肝熄风药等。本研究中常用的经典方剂有逍遥散、加味逍遥散、小柴胡汤、枳实消痞丸、五苓散、四君子汤等，其治法以补脾化湿、疏肝理气、益气养血、活血化瘀、消食导滞等为主，与肝癌TACE 术后本虚标实的基本病机是一致的。林恒红［10］研究发现：肝癌TACE 术后，湿热蕴结证、脾气虚弱证增加，TACE 术后常配伍健脾益气，清热化湿类中药，而本研究中肝癌TACE 术后，补虚药、利水渗湿、清热药应用较多与其研究结果相一致。肝癌TACE 术后常用有毒性的中药有蜈蚣、全蝎、土鳖虫、水蛭等。在应用此类药物治疗时，中药临床药师应加强用药监护，一则建议医师应用时不宜超过药典用量，二则监护患者应用蜈蚣、全蝎、土鳖虫等中药时有无皮肤红疹、瘙痒等过敏反应，有无头晕、头痛、恶心、心慌等其他不适。此外，在应用中医药时还应监护患者的肝肾功能，从而确保用药安全。

3 讨论

《中国肝癌细胞动脉化疗栓塞治疗临床实践》（2018 版）指出患者TACE 术后发热是由癌细胞坏死引起的。本研究经单因素分析、二项logistic 回归分析，肝癌TACE 术后发热除与癌细胞坏死有关外，与化疗药物引起的肝细胞受损也有一定关系。同时，研究发现WBC、NEUT%、PCT 升高并非发热的危险因素，提示TACE 术后发热与术后感染并非密切相关。发热为肝癌TACE 术后的常见症状，不能单纯依据发热与否判断患者有无感染，还应结合其他临床症状和相关检查从整体进行判断。李洵仪、夏海娜等［11-12］研究发现：肝癌TACE 术后感染的影响因素主要为手术时间>180 min、侵入性操作、术前ALB 水平≤30 g/L、术中出血量≥500 mL、年龄>60 岁、住院时间≥21 d、伤口疼痛明显等。李红杰等［13］研究发现肝癌介入术后发生的感染以肺部、腹部为主，病原菌以大肠埃希菌为主，应用抗菌药物进行抗感染治疗应结合患者感染的部位及病原学检测的结果合理的应用抗菌药物。

肝癌TACE 术后，为了预防术后综合征常给予止吐、预防应激性溃疡、保肝及对症治疗。术后常用的药物有保肝药、止吐药和PPIs，对发热的患者加用退热药等。在围术期预防感染用药中常见的不合理用药有选药不适宜，《抗菌药物临床合理应用指南》（2015 版）指出肝癌TACE 术预防用抗菌药物为一、二代头孢菌素±甲硝唑，而本研究中选用的抗菌药物有喹诺酮类、第三代头孢类或广谱青霉素+酶抑制剂。用药时间推荐不超过24 h，而预防用抗菌药物的病例中超24 h 用药的约占76.92%。止吐药的不合理用药主要为托烷司琼未按要求及时改为口服给药及超疗程用药。PPIs 的不合理应用主要为注射用艾司奥美拉唑超疗程用药。退热药的不合理用药主要为新癀片用于肝功能不全的患者，而该药明确规定禁用于肝肾功能不全的患者。保肝药的不合理用药主要为复方二氯醋酸二异丙胺超剂量用药。临床药师应针对常见的不合理用药原因加强医嘱审核和药学干预，以确保用药安全。同时，在应用中药汤剂时对是否存在配伍禁忌，是否有毒性中药超剂量应用予以重视，加强药学监护。

药学监护应遵循个体化的原则，根据患者病情及用药特点，从合理用药、药物咨询、用药指导等方面实施。药学监护主要目的是保证患者用药的安全、有效［14］。肝癌介入术后的药学监护也应遵循个体化的原则，主要从疗效监护与安全性监护两方面进行。疗效监护，主要监护患者用药是否合理，用药后是否达到预期治疗目的。监护患者用药合理性，应用针对常见用药不合理原因给予重点关注［15］。安全性监护即药物不良反应的监护，对于静脉用药，首先监护输注部位有无肿胀、疼痛、静脉炎等不适；其次根据药物可能引起的不良反应给予重点监护，如应用甘草酸制剂期间有无颜面潮红，血压升高、浮肿等不适；应用PPIs 有无头晕、失眠、腹泻、肌肉疼痛等不适。对于口服用药尤其是中药汤剂，要监护患者服用中药方剂期间有无胃肠反应如腹胀、腹痛、腹泻、恶心、呕吐等，对服用含有毒性中药的方剂，对毒性中药可能引起的毒副作用应加强监护；对于动物类中药除监护患者有无胃肠道不适外还应监护患者有无皮疹、皮肤瘙痒等过敏反应。总之，保证患者用药安全，是临床药师参与临床工作的重点之一。