参苓白术散加减治疗脾虚湿盛型食管癌三野根治术后化疗患者疗效评估

李欢，陈阳天，夏传宝，程坤，林琪

福建中医药大学附属人民医院，福建 福州 350004

食管癌，我国常见消化系统恶性肿瘤，因症状隐匿，多数为中晚期食管癌［1］。该病的Ⅲ期及以上分期发病时特点：（1）局部浸润范围广；（2）区域淋巴结转移；（3）手术根治切除率低，单纯放化疗效果差等。因此，手术联合术后放化疗为当前治疗推荐方案以及研究热点。术后化疗目的为清除残存的癌灶，但化疗的不良反应使其应用受到了限制。为减少不良反应，临床工作者采用了多种办法，有西医的支持对症、水化；中医的扶正祛邪、调和气血等，均达到不同的临床疗效。化疗的毒副反应、化疗患者的生活质量均是目前需克服的难题。中医认为癌症虚实夹杂，乃因虚而发病，因虚而致实，经手术治疗患者，正气被伐，正气衰败更甚。有鉴于此，本研究以“扶正祛邪”为治则，采用加减参苓白术散配合治疗食管癌三野根治术后化疗的患者，探讨该方在中晚期食管癌三野根治术后化疗中的治疗作用以及可能的机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

入组60 例患者均为2017 年10 月至2019 年6月期间收住于福建中医药附属第一医院胸外科的食管癌三野根治术后1 个月的患者。按入院住院号随机数字列表法随机分为试验组（n=30）和对照组（n=29）。本研究符合医学伦理原则。一般资料见表1。

表1 两组患者的一般资料对比

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：（1）患者三野根治术后病理诊断符合《中国常见恶性肿瘤诊治规范》［2］，临床分期Ⅲ期及以上分期；（2）年龄范围30～80 岁；（3）预计生存期6 个月以上；（4）符合术后行“紫杉醇175 mg/m2+奈达铂80 mg/m2”化疗方案；（5）符合《中药新药临床研究指导原则》［3］中的脾虚湿盛型的诊断标准；（6）自愿参加，签署知情同意书，全程配合治疗。排除标准：（1）有发热、重要脏器疾病（如心、肝、肾、血液系统等）的损害；（2）病危或有明显恶液质；（3）对试验用药物任何一种成分过敏；（4）因不良反应而不能耐受者。

1.3 研究方法

两组患者均在食管癌三野根治术后1 个月，符合纳入标准同意使用“紫杉醇175 mg/m2+奈达铂80 mg/m2”方案化疗，总共4 周期。14 d 为1 周期。两组患者均给予上述化疗方案，化疗期间均给予相同方案的对症、支持治疗。试验组患者在此基础上从化疗前1 天开始服用加减参苓白术散汤剂，每日一剂，分早、晚餐后1 h 温服200 mL，直至4 个周期结束。两组患者均于化疗前1 天、化疗第1 周期、化疗第2 周期、化疗第3 周期、化疗第4 周期结束的第1 天，分别评估临床疗效（中医证候积分变化）、化疗毒副作用反应（血常规、肝功能、肾功能、记录化疗反应评估表）、免疫指标（T 淋巴细胞）、生存质量（KPS 评分）。参苓白术散组成：党参、茯苓、山药、薏苡仁各15 g、白术12 g、白扁豆6 g、陈皮9 g、砂仁6 g 后入、炙草6 g、桔梗6 g、莲子肉12 g、大枣3 枚等，随症加减。以上中药由院药剂科统一代为煎煮，每剂量总量400 mL。

1.4 观察指标及评价标准

1.4.1 化疗期间毒副反应化疗期间每疗程定期复查血常规、肝功能、肾功能1 次。根据WHO 抗癌药物急性毒性反应标准评定［4］：（1）消化系统不良反应主要有恶心、呕吐、腹泻、腹痛；（2）骨髓抑制以“三系减少”（白细胞、中性粒细胞、红细胞、血小板）；（3）周围神经病变等。

1.4.2 生活质量评定标准化疗前1 天，第1，2，3，4 周期结束，根据美国东部肿瘤协作组织［5］提出的卡氏评分（Karnofsky,KPS）评价肿瘤患者的生活质量均记录1 次。

1.4.3 主要症状积分评价化疗前1 天，第4 周期结束，参照《中药新药临床研究指导原则》［6］的肿瘤中医症状积分量化表，将患者脾虚湿盛主要症状:恶心呕吐、便溏、脘腹痞满、食少纳差、神疲乏力分为无、轻、中、重4 级，分别记为0，3，6，9 分。比较治疗前、后各症状积分变化。

1.4.4 随访终点评定自术后首日开始，无病生存期（disease-free survival，DFS）截止至肿瘤复发、转移或死亡或末次随访时间。复发转移以首次诊断的时间和部位为准，死于肿瘤复发转移定义为终末事件。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料用表示，比较两组间差异采用t检验，计数资料行χ2检验。P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者毒副反应的比较

两组患者化疗后的毒副反应在肝功能（ALT/AST）、肾功能、周围神经痛方面，差异无统计学意义（P>0.05）；两组患者化疗后的中性粒细胞减少、恶心、呕吐、腹痛、腹泻方面的比较，试验组的发生例数少于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），具体见表2。

表2 两组患者化疗期间毒副反应比较（例）

2.2 两组患者KPS 结果比较

两组化疗前KPS 差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，化疗过程中第一周期两组的KPS 对比，差异无统计学意义（P>0.05）；第二、第三周期、第四周期，试验组KPS 均显著高于对照组（P<0.05）；疗程结束时，试验组KPS 较本组化疗前升高，差异有统计学意义（P<0.05），对照组KPS 较本组化疗前减少，差异有统计学意义（P<0.05），具体见表3。

表3 两组患者KPS比较（分，）

表3 两组患者KPS比较（分，）

2.3 两组患者治疗后免疫功能比较

治疗前后两组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较，具体见表4。

表4 两组患者治疗前后免疫指标比较（%，）

表4 两组患者治疗前后免疫指标比较（%，）

2.4 两组患者的中医证候积分比较

两组患者治疗后的中医症候积分均低于本组治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后试验组中医症候积分低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），具体见表5。

表5 两组患者的中医证候积分比较（分，）

表5 两组患者的中医证候积分比较（分，）

2.5 生存情况

共59 例患者均获得随访，随访时间24 个月，中位DFS 为23.5 个月。试验组和对照组1 年、2 年的DFS 分别为74.6%、55.1%和 71.9%、47.9%。差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

食管癌是常见的一种消化系肿瘤，就诊时大部分为食管癌的中晚期，临床治疗效果欠佳，全球范围内每年约30 万人死于食管癌，5 年生存率低下。主要的治疗方法为放化疗，该方法在杀灭肿瘤细胞同时损伤正常的细胞，导致毒副反应（胃肠道反应、骨髓抑制等），使机体免疫功能下降，影响治疗效果。肿瘤免疫反应是以T 淋巴细胞为调控中心的细胞免疫为主。机体免疫细胞可以识别杀伤异常增生的自体细胞，在免疫机制缺陷的情况下，肿瘤细胞无限制生长。抗肿瘤中药在抑制肿瘤细胞分裂，提高机体免疫功能，改善症状与体征，减轻放化疗的毒副反应等方面发挥了重要的作用［7-8］。

在中晚期食管癌中，手术联合放化疗同期治疗是延长生存期的主要治疗手段。但化疗的不良反应（尤其以消化道反应、骨髓抑制、肝肾功能损害等），使部分患者生活质量降低，甚至造成化疗疗程中断，影响生存期。因此，探讨减轻化疗的不良反应治疗方案，提高患者对化疗的耐受性，具有重要的临床意义，而中医药在这方面有其独特的优势。

中医认为化疗作为祛邪攻毒治疗肿瘤方法，可使“邪去正自安”，但化疗药为有毒之品，在其“攻毒”同时，正气的耗损更加严重，气血津液损伤更甚。因此，中医多予扶正固本类药，固护化疗患者的正气，改善细胞免疫功能，促进网状内皮系统吞噬功能，保护骨髓，增强放疗和化疗的效果。

参苓白术散，出自《太平惠民和剂局方》，“脾胃虚弱……中满痞噎……呕吐泄泻及伤寒咳噎”即脾虚湿盛证。该方具有益气健脾、渗湿止泻作用，用于治疗脾虚湿盛证。方中以人参、茯苓、白术益气健脾，渗湿为君；配伍山药、莲子肉助君药以健脾益气，兼能止泻；白扁豆、薏苡仁助茯苓、白术以健脾渗湿，均为臣药；更用砂仁醒脾和胃、行气化湿，是为佐药；桔梗宣肺利气、通调水道，又能载药上行、培土生金；炙甘草健脾和中，调和诸药，共为佐使。

现代学者［9］研究发现含参苓白术散的中西医结合治疗中晚期结直肠癌，延长患者生存期，减少不良反应。该方加减应用于中晚期胃癌化疗患者，显著改善患者临床症状，减少化疗副反应［10］。该方在减轻结直肠癌患者化疗所致常见消化道反应及骨髓抑制上有着显著疗效［11］。在免疫功能方面，结果显示参苓白术散加减治疗乳腺癌患者化疗后白细胞下降疗效显著，可明显提高机体T 淋巴细胞亚群的功能［12］。邵扣凤等［13］证实参苓白术散加减方联合FOLFOX4 方案治疗，可提高淋巴细胞转化率、补体C3、IgG 以及CD4+/CD8+等，改善生活质量。参苓白术散的现代药理研究显示其能修复胃肠黏膜，维持胃肠道黏膜屏障止泻作用［14］。小剂量时对肠道蠕动有兴奋作用，大剂量则有抑制作用，可解除肠道痉挛，缓解腹泻［15］；还具有扶植厌氧菌和抑制需氧菌之调整功能，达成菌群调整［l6］；参苓白术散能提高IL-2，IFN、TNF-α、细胞因子水平，其抗肿瘤作用与调节机体免疫功能有关［17-18］；茯苓多糖能增强机体免疫力［19］，参苓白术散特别适用于肿瘤术后化疗［20］。

本研究结果提示参苓白术散能有效改善化疗患者的症状，提高生活质量，从而达到减毒增效，增强机体免疫力的作用，与目前的学者研究相一致。该方可能通过提高CD4+的水平提高细胞免疫以达疗效。该方在化疗过程中可以提高白细胞、中性粒细胞，降低消化系统副反应，在DFS 方面两组的有效率无明显差异，可能源于本研究样本量少，观察时间较短，未随访至3 年以及未进行远期的生存率的评估。另外，本次临床研究未检测细胞因子（IFN、TNF 等）、以及该方的成分分析，其具体作用机制待进一步研究。综上所述，加减参苓白术散对脾虚湿盛型食管癌三野根治术后化疗的患者有减轻化疗毒副反应、提高患者体质、改善患者生活质量，且安全有效，值得临床上推广。