13例新生儿狼疮综合征临床分析及母婴转归

王玉娟 查 萍 郑 洪

新生儿狼疮综合征（NLS）是一种与母体自身免疫性抗体相关获得性疾病，发病率约为1:20000[1]，部分患儿母亲在孕期临床上可以没有结缔组织病特异性表现，产前存在诊断困难[2-3]，但母体自身抗体对胎儿或新生儿可造成多脏器损害，最严重是心脏完全房室传导阻滞，且部分患儿在后期可发展成自身免疫性疾病[4]。NLS是一种少见病，目前国内外对其临床表现、母婴远期预后随访资料报道较少，故对我院近5年收治NLS患儿资料进行回顾性分析，并对母婴结局进行追踪，现将结果报告如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 13例患儿中，男孩9例，女孩4例，入院年龄1 h~87 d，详细记录其临床症状、体征及母亲疾病史，血常规、尿常规、肝肾功能和母、婴血清自身抗体检测、心电图、心脏超声检查；出院后根据累及脏器不同，采用定期门诊和（或）电话随访。

1.2 NLS的诊断标准 SLE和狼疮样疾病母亲的新生儿如出现与NLE相关的皮肤损害和/或先天性心脏传导阻滞（CHB）即考虑NLE，如患儿抗SSA和/或抗SSB抗体阳性则可确定诊断[5]。

2 结 果

2.1 NLS累及脏器 仅累及1个脏器共5例，累及2个或2个以上脏器共8例。皮肤损害8例，皮疹出现时间为生后1~28 d，消退时间为生后3~90 d，分布于颜面、口唇、躯干及四肢皮肤，范围不等，其中3例皮疹全身可见，多为不规则圆形或环状红色或暗紫红色皮疹，部分中央色淡伴有鳞屑样改变；血液学改变8例，其中白细胞减少1例，WBC 4.49×109/L，白细胞升高4例，WBC（14.27~243.05）×109/L，血红蛋白降低4例，Hb 83.0~96.0 g/L，血小板减少7例，PLT（2-89）×109/L；肝脏损害5例，ALT 60.0~313.5 IU/L，AST 69.0~558.0 U/L；心脏损害4例：CHB 2例，ASD 2例；中枢神经系统损害1例，为狼疮脑炎。见表1。

表1 13例NLS患儿累及脏器

2.2 患儿及母亲自身抗体检测 13例患儿中，抗SSA-60抗体阳性13例，抗SSA-52抗体阳性11例，抗SSB抗体阳性10例。13例患儿母亲自身抗体检测：ANA抗体阳性8例，抗SSA-60抗体阳性11例（其中强阳性4例），抗SSA-52抗体阳性11例（其中强阳性5例），10例抗SSB抗体阳性10例（其中强阳性3例），见表2。

表2 13例NLS患儿及母亲血自身抗体检查

2.3 NLS的治疗 7例血小板减少患儿使用静脉注射丙种球蛋白，4例患儿使用激素治疗；2例CHB患儿均使用激素、静脉注射丙种球蛋白治疗，其中1例转外院植入心脏起搏器；肝损害者予以保肝治疗。

2.4 预后随访 13例NLS患儿中，1例随访到皮疹消退时间出院后失访（例10）。7例患儿目前无靶器官损害，1例患儿白细胞不明原因升高伴有扩张型心肌病（例9），1例CHB患儿随访为窦性心动过缓（例8），1例CHB患儿植入心脏起搏器后窦性心率（例13），1例中枢神经系统损害者头颅MR示左侧枕顶叶脑沟回较对侧减少，并发痉挛型脑瘫（例7），1例行头颅MR示两侧脑室前后角旁白质异常信号，脉络丛显大（例11）。13例患儿母亲，1例产前确诊为SLE规范化治疗中（例9），1例不明原因皮疹者产后半年诊断为未分化结缔组织病（例1），11例孕期无特殊症状者中，2例产后1年诊断为SLE（例7、例8），1例产后2年诊断为干燥综合征（例3），1例蛋白尿（例13），1例血尿（例2），1例失访（例10），5例仍在随访中，见表3。

表3 13例NLS患儿及母亲随访

3 讨 论

新生儿狼疮综合征（NLS）是一种少见获得性的自身免疫性疾病，它是由母亲体内的抗SSA、抗SSB抗体和/或抗U1RNP抗体经胎盘进入胎儿循环[6]，引起胎儿或新生儿脏器损伤，临床上常因部分患者临床表现轻微而短暂，往往被忽略而出现漏诊，目前研究报道中主要损害皮肤、心血管、血液及消化系统等。

3.1 新生儿狼疮的皮肤表现 皮肤病变通常出现在出生后第4~6周，但也可在出生时即出现[7]。皮疹表现为为不规则圆形、环状红色或暗紫红色皮疹、中央色淡、皮疹可高出皮面、表面可有鳞屑样变，通常情况下，它们位于暴露区域，如头部或颈部，但也可能出现在躯干或四肢上[8-9]。当母体自身抗体从患儿循环中消失时，皮疹则会数月内消退，少数留有色素沉着，极少数会遗留永久性毛细血管扩张症[9]。本组患儿皮疹出现、消失时间及皮疹形态与文献报道相符。

3.2 新生儿狼疮的心血管系统表现 心脏受累在妊娠18~24周即可检测出，这是一种可能危及生命的并发症，死亡率为15%~30%，特别是在胎儿、新生儿和婴儿期间[10]。NLS患儿中并发CHB，多见于母亲抗SSA抗体阳性伴或不伴抗SSB抗体阳性者[10-11]。尽管母亲是这些致病抗体的来源，抗体导致NLS发生CHB，但这些抗体阳性的母亲却很少出现NLS的心脏传导阻滞[12]。本组有2例CHB患儿，其母抗SSA抗体均为强阳性。自身抗体可诱导房室结的炎症和纤维化，根据瘢痕的形成程度，其房室传导阻滞的程度也不同。Ⅰ~Ⅱ度房室传导阻滞是可恢复的，一旦出现Ⅲ度房室传导阻滞则病变不可逆转，63%的患儿需要装永久性起搏器[10]。本组患儿中1例置心脏起搏器，随访生命体征无异常，另1例CHB患儿入院予以激素、静脉注射丙种球蛋白等治疗，心率恢复正常后出院，后期随访为窦性心动过缓。本病还可能会出现房间隔缺损、室间隔缺损、卵圆孔未闭等结构异常，本组患儿有2例房间隔缺损。本病也可能发生其他严重的并发症，如瓣膜功能不全或心内膜弹力纤维增生症等引起心力衰竭而死亡。NLS患儿在7年中位数的随访中，部分可发展成扩张性心肌病，此外，也有个例报道出现弥漫性心肌病和孤立性心肌病[9]，本组有1例患儿随访中发生了扩张型心肌病。

国外报道有11%~35%的NLS病例中伴有血液学改变，主要包括血小板减少症、中性粒细胞减少症和贫血，多为暂时性改变，可在数天至数月内恢复[13]。国内相关研究统计94例NLE患儿中，血液系统异常的有46.8%，肝胆受累的有31.9%，发生率较国外高，但均不严重[11]。本组患儿发生血小板减少7例，白细胞减少5例，白细胞升高1例，血红蛋白降低4例，后期随访除白细胞升高者余均恢复正常。此外，消化系统也可能受到影响，表现为无症状、短暂的肝功能异常，也可发生严重的肝功能衰竭[7，14]，本组患儿肝脏损害5例，随访中均恢复正常。

3.3 新生儿狼疮的中枢表现 NLS很少累及中枢神经系统，多数无临床症状，仅影像学检查有异常，主要表现为非特异性脑白质信号异常，部分伴有脑室扩大，后期可出现痉挛型瘫痪、癫痫、脑积水等[15]。国内郑义熔等[16]报道13例NLS患儿中，仅一例累及神经系统，行头颅B超示双侧脑室周围白质回声普遍增强。本组患儿中，有1例（例7）为狼疮脑炎，临床主要表现为颈项强直、角弓反张，随访中该患儿头颅MR示左侧枕顶叶脑沟回较对侧减少，伴有痉挛型脑瘫。另有1例（例11）患者目前为9月龄，随访中头颅MR示两侧脑室前后角旁白质异常信号，脉络丛显大，远期预后未知，仍在随访中。在本组2例中（例7、例11），母体血抗SSA抗原均阳性。SSA抗原在SS和SLE患者中颅内血管选择性表达增多，提示可能参与血管损伤机制，母源性抗体与中枢神经系统病变的关系仍需进一步研究[17]。有文献报道约50%NLS患儿母亲在产前及分娩时无任何症状，仅有血清相关抗体异常[7]。本组中仅有1 例患儿母亲产前已明确诊断SLE，1例有不明原因的皮疹，其余患儿母亲产前无任何临床及自觉不适症状，均在患儿被疑诊为NLS后进行了相关血清学检查。有研究[18]表明，随着时间的推移，部分无症状的产妇，最终也会有自身免疫性疾病的症状，尤其是SLE、SS和未分化结缔组织病。付辰等[19]对51例分娩前无任何临床症状的NLS患儿母亲随访发现，有26例在产后平均3.15年内，相继出现自身免疫性疾病。本组患儿的母亲中，1例不明原因皮疹者产后半年诊断为未分化结缔组织病，2例无症状者产后1年、14个月诊断为SLE，1例无症状者产后2年诊断为干燥综合征，2例尿常规检查分别为血尿、蛋白尿。

综上所述，对于不明原因皮疹的新生儿，需考虑NLS可能，需详细询问患儿母亲病史，并积极完善自身抗体、血常规、肝肾功能、心电图、心脏彩超等检查，早期发现、早期诊断至关重要，特别是在有心脏受累的情况下，因为适当的治疗可能降低CHB的等级。抗SSA和抗SSB抗体阳性的孕妇是NLS的高危因素，应尽早转诊至经验丰富的中心进一步检查、治疗。对产出NLS患儿最初无临床症状的产妇亦应完善自身抗体检测并进行长期的随访监测。