MRI 对乳腺癌新辅助化疗后病理完全缓解的评估价值

郑少燕 陈少贤 林少帆 林黛英

新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是局部晚期乳腺癌患者的标准治疗方法。有研究表明，病理完全缓解（pathological complete response，PCR）与乳腺癌患者的无病生存时间及总生存时间有关，是影响预后的重要因素，也是NAC 的目的［1-3］。因此，PCR 是乳腺癌治疗的一个重要预后因子。von Minckwitz 等［4］报道了根据激素受体（hormone receptor，HR）和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的表达分类的肿瘤亚型中，PCR 的预后影响不同。尽管在三阴性和HER2 阳性亚型中，PCR 与良好预后显著相关，但它不能预测Luminal 和Luminal/HER2 亚型的预后［4］。正确评价局部进展期乳腺癌对NAC 的反应，确定是否残留肿瘤病灶及其分布范围，对于进一步选择适当的治疗方式和预后判断，尤其对那些NAC 后欲行保乳手术的病例具有非常重要的意义。本研究旨在探讨评估MRI 对肿瘤残余的确定及预测PCR 中的准确性，以及影响MRI 判断PCR 准确性的因素，重点分析MRI 与病理评估不一致的原因，针对各肿瘤亚型的评估有望进一步提高诊断的准确性［5］。

资料与方法

1.一般资料

2016 年1 月～2020 年3 月在我院就诊并进行乳腺NAC 的局部进展期乳腺癌女性患者，年龄28～72 岁，平均50.0 岁。乳腺癌NAC 的适应证根据中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南（CSCO BC 指南）应满足以下条件之一：肿块较大（大于5 cm）；腋窝淋巴结转移；HER2 阳性；三阴性；有保乳意愿，但肿瘤大小与乳腺体积比例较大难以保乳［6］。入组标准包括：（1）病理穿刺证实为乳腺癌；（2）MRI 检查前未行手术及系统性化疗；（3）进行规范性乳腺癌NAC［7］；一般NAC 为8 个疗程，以蒽环类（A）为基础，加用环磷酰胺（C），4 个周期，然后序贯紫杉类（T），即AC 序贯T 方案，在HER2 阳性病变的患者中，曲妥珠单抗与NAC 方案组合使用。如NAC 有效（包括完全缓解或部分缓解），按术前拟定方案完成全部疗程，如果化疗过程中出现患者不耐受或肿瘤明显增大即中止疗程；（4）化疗前、化疗中、化疗结束前均行乳腺MRI；（5）资料完整。一共入组168 例患者。

2.扫描方法

采用Siemens Magnetom Verio 3.0 T MR 扫描仪，乳腺专用线圈。患者取俯卧位，双乳自然悬垂。于肘静脉建立静脉通道。

扫描序列：常规序列轴位T1-FLASH（TR 6.05 ms，TE 2.46 ms，层厚1.3 mm），轴位T2-TSE（TR 4500 ms，TE 81 ms，层厚4 mm），轴位T2-TIRM（TR 4300 ms，TE 61 ms，层厚4 mm），DWI 采用自旋回波-回波平面成像（TR 7100 ms，TE 95 ms，层厚4 mm），扩散敏感系数（b 值）取50、400、800 s/mm2。动态增强扫描采用T1-FLASH-3D 序列（TR 4.67 ms，TE 1.66 ms，翻转角6°），分6 个时相采集图像，每个时相扫描时间60 s，从第二个时相开始，按照0.2 mmol/kg 静脉团注Gd-DPTA（马根维显），注射流率2 ml/s，遂以相同流率追加20 ml 生理盐水。

3.MR 图像分析

由有10 年以上MRI 经验的医师在不知道病理结果的情况下对图像进行判读。根据基线肿瘤的形态学分非肿块型及肿块型［8］。根据肿瘤化疗后的退缩模式分向心性退缩及非向心性退缩：向心性退缩为肿瘤向瘤灶中心缩小后的残余肿瘤为单个结节；非向心性退缩指肿瘤不规则缩小呈散在的岛屿状分布在原来肿瘤区呈多个结节［9］。

影像完全缓解（radiologic complete response，rCR）定义为在动态增强T1WI 上原肿瘤区域未见异常强化灶。如果动态增强图像上原肿瘤区域可见强化灶，则为非rCR［5］。

4.组织病理学分析

初步诊断活检结果根据乳腺癌HR 状态、HER2 状态和Ki-67 表达水平的免疫组织化学特征，将肿瘤分为5 个分子亚型［10］：Luminal A 型（HR 阳性，HER2 阴性，Ki-67≤14%），Luminal B/HER2阴性亚型（Luninal B1型；HR阳性，HER2阴 性，Ki-67>14%），Luminal B/HER2阳性亚型（Luminal B2型，HR阳性，HER2阳性），HER2 阳性样亚型（HR 阴性，HER2 阳性）和三阴性亚型（HR 阴性，HER2 阴性）。

NAC 后标本取材参照NAC 前肿瘤的部位及范围，结合影像学资料，先按每1 cm 取1 块的方法进行取材，如切片中未见残余肿瘤，则对瘤床进行补充广泛取材，必要时将整个象限或整个标本全部取材［11］。PCR 定义为在切除的乳腺标本的任何切片中均无浸润性癌细胞，允许存在原位癌和阳性淋巴结。

按照Miller-Payne 病理反应分级系统的评价标准进行化疗疗效的分级评价［12］：1 级，浸润癌细胞的数量无变化；2 级，癌细胞减少比例不超过30%；3 级，癌细胞明显减少约30%～90%；4 级，癌细胞减少超过91%，仅残留少数残余癌细胞散在分布；5 级，无浸润性癌细胞残留，可残存导管内癌成分。

5.统计学分析

使用SPSS 22.0 统计软件进行统计分析。采用四格表资料的卡方检验用于比较rCR 和PCR。P<0.05 表示有统计显著性。评价MRI 诊断PCR 的诊断效能采用：灵敏度、特异度、阳性预测值（positive predictive value，PPV）、阴性预测值（negative predictive value，NPV）和总准确度。

结 果

1.各亚型乳腺癌的形态特点及退缩模式（表1）

168 例乳腺癌患者中三阴性癌40 例，Liminal B1 型45 例，Liminal B2 型36 例，HER2+型47 例。如表1 所示：三阴性癌、Luminal B2、HER2 阳性型均呈肿块型向心性退缩为主（62%、47%、53%），Luminal B1 型非肿块型非向心性退缩及肿块型向心性退缩各占44%及47%。

表1 各分子亚型乳腺癌的形态特点及退缩模式

2.MRI 检查对PCR 的诊断能力分析

在rCR 及PCR 整个患者队列中的比较（表2），38 例PCR 病例仅17 例MRI 诊断为rCR，灵敏度45%；21 例PCR 病例于MRI 仍可见不同程度强化灶，因此MRI 诊断为非rCR。130 例非PCR 病例有128 例被MRI 诊断为非rCR，特异度98%。所有患者rCR 与PCR 间存在统计学上的显著相关性。

表2 影像完全缓解与病理完全缓解比较及各分子亚型乳腺癌MRI 诊断PCR 的诊断效能

3.各亚型乳腺癌PCR 病例分析

在40 例三阴性乳腺癌中，9 例PCR 病例肿瘤基线形态均为肿块型，其中6 例术前诊断rCR，其退缩模式均为向心性退缩（图1）；3 例非rCR 病例表现为非向心性退缩，肿块边缘区少许强化灶，术前误以为肿瘤癌灶残留，术后病理1 例可见导管内癌，2 例未见癌灶残留。31 例非PCR 病例，6 例病例表现为非肿块型非向心性退缩，其中2 例影像学上未见明显强化病灶（rCR），但病理可见肿瘤残留，其中1 例非肿块型，病变基线强化程度低，NAC 后未见明显强化影（图2），另一例原病灶大部分已纤维化，仅可见极少量癌组织残留及灶性导管内癌（Miller-Payne 病理反应分级4 级）。

图1 女，53 岁，右乳三阴性乳腺癌，肿块型向心性退缩，PCR 并rCR 病例。a)治疗前MRI 轴位增强T1WI 抑脂MIP 示右乳外上象限肿块并右侧腋窝淋巴结肿大；b)NAC 后MRI 轴位增强T1WI 抑脂MIP 示肿块及淋巴结消失，未见异常强化灶；c)术后病理（HE×20）未见残余癌，Miller-Payne 分级5 级 图2 女，38 岁，右乳三阴性乳腺癌，非肿块型，rCR 但非PCR 病例。a)NAC 前MRI 轴位增强T1WI 抑脂MIP示右乳大片强化灶并邻近血管增粗；b)NAC 后MRI 轴位增强T1WI 抑脂MIP 示右乳异常强化灶基本消失；c)术后病理（HE×20）示残余癌，Miller-Payne 分级3 级

在45 例Luminal B1 型乳腺癌中，仅4 例PCR，且4 例基线MRI 均表现为非肿块型强化病灶，治疗后呈非向心性退缩并残留少许斑点状强化灶，术前诊断非rCR（图3），术后病理有2 例有导管内癌残留，1 例可见纤维腺瘤残留。

图3 女，44 岁，右乳Luminal B1 型病例，非肿块型，非rCR 但PCR 病例。a)NAC 前MRI 轴位增强T1WI 抑脂示右乳外侧象限大片强化灶；b)NAC 后MRI 轴位增强T1WI 抑脂示右乳外侧象限不规则斑片强化灶；c)术后病理（HE×20）示组织中纤维组织增生较显著伴玻璃样变，间质少量淋巴细胞浸润，未见明确癌组织残留，Miller-Payne 分级5 级 图4 女，44 岁，左乳HER2+乳腺癌，肿块型，非向心性退缩，非rCR 但PCR 病理。a)治疗前MRI 轴位增强T1WI 抑脂图示左乳肿块；b)NAC 后MRI 轴位增强T1WI 抑脂图示左乳病变呈非向心性退缩成数个斑点状强化灶；c)术后病理（HE×20）未见浸润性癌，可见乳腺导管内癌，高级别核及坏死

在36 例Luminal B2 型乳腺癌中，11 例PCR，7 例表现为非肿块型非向心性退缩，4 例为肿块型。11 例PCR 病例中仅4 例术前诊断rCR，病理上未见残余癌及导管内癌；另7 例病理PCR 病例在MRI 上可残留斑点状强化影，5 例为非肿块型非向心性退缩，2 例为肿块型非向心性退缩，病理上5 例可见导管内癌，1 例可见导管内乳头状瘤病，1 例为导管腺上皮普通型增生。

在47 例HER2+型乳腺癌中，14 例PCR 病例，其中7 例影像未见强化灶，为rCR，均为肿块型乳腺癌并向心性退缩，7 例非rCR 病例中6 例为肿块型、1 例非肿块型，均表现非向心性退缩成斑点状强化灶（图4）。

讨 论

MRI 是评估乳腺癌NAC 后残余肿瘤的重要诊断手段，但是MRI 可能过度评估或低估残余肿瘤的程度，这种不准确型的评估可能与肿瘤反应、化疗药物或NAC 诱导肿瘤内部反应变化等有关。本研究MR 诊断预测乳腺癌NAC 后PCR 的准确性，发现rCR 结果与PCR 结果呈显著相关。从本研究结果看，MRI 诊断PCR 的特异性均较高，有较好检测出肿瘤残留的能力；但是敏感性较低，对残留肿瘤的评估过高（低估PCR）。

1.MRI 低估PCR 的原因分析

首先，肿瘤的基线形态特点及退缩模式。肿块型向心性退缩病例肿瘤边界清楚，MRI 能较准确评估肿瘤残留；相反，对非向心性退缩病变，更容易分裂成碎片状，表现为散在分布的细胞或细胞簇残余病变，MRI 在检测残留病变分解为小灶和分散的细胞簇方面存在局限性［13］。有研究表示激素受体状态也会影响化疗的反应，从而影响NAC后MRI 的诊断准确性。一般来说，激素阴性癌对化疗反应较好，因此可能MRI 诊断准确性较激素阳性癌好［14］。然而本研究结果表现各不同分子亚型肿瘤MRI 诊断PCR 的准确性差别不大，其主要影响因素还是肿瘤的形态学特征。本研究中，三阴性癌及HER2 过表达型乳腺癌MRI 诊断PCR 的敏感度较Luminal 型乳腺癌高，也与三阴性癌及HER2 过表达型乳腺癌肿瘤表现为肿块型向心性退缩为主有关系。

其次，PCR 病例中MRI 显示强化灶的病理基础。本研究38 例PCR 病例中，仅17 例未见MRI明显异常强化灶（rCR），主要呈肿块型向心性退缩，而有21 例非rCR 病例中，病变主要表现为非向心性退缩呈数个斑点、斑片状强化灶。分析其病理发现强化灶可以是病变化疗后残留少许原位癌灶、肿瘤化疗后炎性肉芽肿、纤维组织增生、乳腺内的纤维腺瘤、背景乳腺增生或腺病等混合存在，这些均可表现为散在斑片状强化灶而被诊断为非rCR。化疗后退变肿瘤细胞周围产生的炎症反应血供较丰富，因此当肿瘤细胞在化疗后明显退变但周围伴炎症细胞浸润时，仍表现较大范围的强化，易造成对残存肿瘤范围的高估。

再次，化疗药物会破坏肿瘤血管，肿瘤血管数量减少，且通透性降低，对病变的血供和灌注有较明显的破坏和阻断。因此增强血流动力学亦从流出型曲线转变为平台型或流入型［14-17］。一般来说，当NAC 后前一个肿瘤床内有组织增强时，无论血流动力学模式如何，它都被认为是残余疾病［13］。这也可能与乳腺其他良性病变混淆导致高估残余肿瘤。

2.MRI 高估PCR 的原因分析

MRI 也可能存在高估PCR（低估残余肿瘤）的问题。本研究中有2 例非PCR 病例术前MRI 未见明显强化影而诊断为rCR，术后病理显示残余癌，其中1 例肿瘤基线MR 表现为非肿块型且强化水平较低，治疗后肿瘤退变血管减少，血供发生改变而强化更低，另一例病灶大部分已纤维化，仅见极少量癌组织残留及灶性导管内癌（Miller-Payne 分级4 级），残留癌体积较小且常分散分布，在广泛纤维组织增生背景下可能是其逃避MRI 检出的原因，特别是当基线肿瘤较大相对较大，治疗后退缩呈散在分布小癌灶，癌灶核级别较低，导致MRI无法检出［15-19］。文献报道ER 阴性肿瘤在NAC 后的MRI 上比ER 阳性肿瘤有更高的对比剂摄取［20］，在三阴性亚型中，高对比剂摄取可能导致MRI 诊断的高准确率。而本研究病例中诊断rCR 但病理PCR 的病例减少，未发现分子亚型不同对对比剂摄取的差别。

因此，MRI 评估预测乳腺癌新辅助治疗后病理完全缓解的准确性与肿瘤基线形态学特点及退缩模式有关。MRI 能较准确评估肿块型向心性退缩乳腺癌的PCR，而当肿瘤呈非向心性退缩呈斑点状强化灶时，需要鉴别是否为小浸润性癌灶、导管原位癌、肿瘤退变后炎症反应或其他良性乳腺病变（导管内癌、腺瘤或增生），这些在Miller-Payne 分级往往是4～5 级，虽然根据MRI 强化程度及血流动力学特点无法进一步鉴别，但是准确描述这些病变对临床手术方式及病理取材有重要意义。而对这些可能导致MR 高估或低估残余癌的强化灶，还有待进一步研究其鉴别方法。