T188K突变遗传型克雅病1例☆

甄超 张汉哲 张维杰 王亚博王新 王鸿雁

朊蛋白病（prion disease）是一类致死性中枢神经系统退行性疾病，包括克雅病（Creutzfeldt-Jakob disease，CJD）、致死性家族性失眠症（fatal familial insomnia，FFI）、 Gerstmann-Straussler-Scheinker综合征和库鲁病，其中CJD是最常见的一种朊蛋白病。临床上将CJD分为散发型（sporadic CJD，sCJD）、 家族遗传型（familial/genetic CJD，fCJD/gCJD）、医源型及变异型四种。CJD病例罕见，年发病率仅为1/100万～2/100万，确诊的病例中85%～95%均为散发型，遗传型CJD仅占10%～15%。遗传性CJD是由编码朊蛋白的PRNP基因突变所致，目前全球已发现30多种PRNP基因突变可引起遗传型CJD，而T188K位点的突变主要发生于中国汉族人群，且病例数较少。遗传型CJD多表现为快速进展性痴呆、肌阵挛、情绪低落及无动性缄默，伴或不伴有锥体系统/锥体外系统表现，病情进展迅速，多于短期内死亡，但本病早期诊断困难，临床容易误诊，现将我科诊治的1例gCJD报告如下。

1 临床资料

患者，男，63岁，因“睡眠增多伴进行性记忆力减退3个月”于2019年11月10日入院。患者3个月前无明显诱因出现睡眠增多，白天睡眠时间延长，常有困倦感、头部昏沉感，白天可迅速入睡，睡眠中伴喘鸣、肢体肌阵挛，影响日常生活，同时出现记忆力减退，以近记忆力减退为主，伴反应迟钝、言语减少、情绪低落，曾于外院就诊，诊断为“睡眠呼吸暂停综合征”，建议睡眠时佩戴呼吸机辅助呼吸，患者诉佩戴呼吸机过程有呼吸困难、血氧饱和度降低等不耐受情况，未坚持佩戴；患者睡眠增多及记忆力减退情况持续进展，为明确诊断来我院。患者自发病以来，无发热、头晕及意识障碍，无视物障碍、吞咽困难及肢体麻木。饮食欠佳，睡眠增多，大小便正常，体重未见明显变化。既往睡眠良好，睡眠中无打鼾；抑郁病史1年，未规律服用药物治疗；“胆囊切除术”病史。否认重金属、工业毒物及放射性物质接触史，无特殊药物服用史，否认生食牛羊肉及疫区久居史。家族史：父母已故，父亲因“甲状腺癌”去世，母亲因“关节炎并发症”去世，生前均无类似表现。家族中无痴呆病人。患者育有1子，体健。神经系统查体：神清，语利，言语减少，情绪低落，反应迟钝，高级智能减退（简易智力状态检查量表得分MMSE=18分，初中文化），眼球各方向活动自如，无眼震，双侧对光反射灵敏，双侧鼻唇沟对称，伸舌居中，四肢肌力5级，左侧肢体肌张力增高，右侧肌张力正常，双上肢腱反射（+），双下肢腱反射（-），左侧 Babinski's征（+），共济协调，痛温觉对称存在，脑膜刺激征阴性。

辅助检查：血尿常规、血沉、肝肾功能、血脂全套、肿瘤标志物（包括可溶性细胞角蛋白19片段、癌胚抗原、糖类抗原125、总/游离前列腺特异性抗原、糖类抗原242、甲胎蛋白）、甲状腺功能七项（T3、T4、FT3、FT4、TSH、甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺球蛋白抗体）、输血常规（乙肝、丙肝、HIV、梅毒）化验未见明显异常。电解质：Na+128 mmol/L（正常值 137～147 mmol/L），Cl-92 mmol/L（正常值 99～110 mmol/L）。腰椎穿刺术：脑脊液压力90 mmH2O，脑脊液无色透明，白细胞计数为 0，Cl-109 mmol/L（正常值 120～130 mmol/L），脑脊液蛋白 0.427 g/L（正常值 0.2～0.4 g/L），葡萄糖正常，细菌涂片（-），免疫球蛋白正常。血及脑脊液自身免疫性脑炎抗体谱、副肿瘤综合征抗体谱均为阴性。颅脑MRI：尾状核、豆状核均未见异常信号（见图1）。标准多导睡眠监测：重度睡眠呼吸暂停低通气综合征；入睡潜伏期为32.5 min，入睡后觉醒次数为9次，总睡眠时间为287.5 min，睡眠效率为48.4%，整晚睡眠质量较差；睡眠结构紊乱，稳定睡眠占比0.0%，不稳定睡眠占比78.6%，REM期睡眠占比21.4%；夜间中度缺氧，非单纯性鼾症。脑电图：所见α节律差，未见三相波，未见慢波及慢活动，诱发未见明显异常。入院后给予银杏叶、浓氯化钠等治疗。

图1 患者颅脑DWI 尾状核、豆状核均未见异常信号。

出院后患者脑脊液14-3-3蛋白（由中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所检测）（-）（图2）。血液PRNP基因（由中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所检测）：T188K基因突变（图3）。确诊遗传型克雅病。目前患者临床症状进行性加重。

图2 脑脊液中14-3-3蛋白的Western-Blot检测结果。M：标记蛋白；（+）：阳性对照。5：此患者蛋白条带。1、2、3、4、6、7、8、9:为同期检测的其他患者蛋白条带。

图3 血液PRNP基因Sanger测序（此图展示互补链）：PRNP基因563位碱基从胞嘧啶C变成腺嘌呤A（即图中相应互补链从鸟嘌呤G变成胸腺嘧啶T），导致PRP蛋白188位氨基酸由苏氨酸T变为赖氨酸K，即T188K位点杂合突变。

2 讨论

遗传型CJD是由编码朊蛋白的PRNP基因突变所致，PRNP基因位于人类20号染色体上，包含两个外显子，第二个较大的外显子编码253个朊蛋白氨基酸。目前全球已发现30多种PRNP基因突变可引起遗传型CJD，包括点突变或八肽编码区中24 bp的插入突变，相关的点突变包括G114V、V108I、E200K、T183A、T188K 及 I201V 等。而T188K位点的突变主要发生于中国汉族人群，且病例数较少。T188K gCJD是汉族人群中第二常见的遗传性CJD，仅依次FFI；而国外目前仅有 4例病例报告[1-2]。第一例T188K gCJD在2000年由德国学者FINCKH等报告[1]。2009年我国报告了一例T188K gCJD中国患者[3]，本病例临床表现与之有诸多相似之处，均以睡眠增多、睡眠结构紊乱起病，常诉头昏、疲劳感，有肌阵挛、言语减少、情绪低落，逐渐出现记忆力减退、痴呆。

T188K gCJD多在50岁以后发病，男性发病率略高于女性，以进展性痴呆、小脑性共济失调、肌阵挛、锥体系统或锥体外系同症状、无动性缄默为主要临床表现，其中2/3患者以进展性痴呆为首发症状，整个临床病程中，93%的患者会发生进展性痴呆，60%患者有肌阵挛，43%患者出现无动性缄默[4]。临床表现与散发性CJD类似，但本病例的突出特征除进展性痴呆外还有睡眠增多及睡眠结构紊乱，恰与FFI的失眠表现相反（其余症状两者多有相似之处），那么睡眠增多同时睡眠结构紊乱是否提示为本病特异性表现，且gCJD与FFI之间是否有重叠交叉，需要更多的病例及检测手段来论证。70%gCJD脑脊液中14-3-3蛋白阳性，阳性率并非100%，有文章指出脑脊液14-3-3蛋白只在疾病初期较短的时间内较易检出[5]，因此14-3-3蛋白阴性并不能排除本病。脑MRI表现为尾状核、壳核在DWI呈现对称或不对称性高信号[4]。大部分患者脑电图没有典型的周期性高幅棘-慢综合波（periodicsharp wave complexes，PSWC），且大部分病例无家族史。治疗方面目前尚无特效药物。病情多快速进展，本病预后极差，生存时间明显短于sCJD及FFI，83%患者在症状出现后的5个月内死亡，均位生存时间仅为4个月[4]。

本病例63岁起病，病程快速进展，临床上有睡眠增多、睡眠结构紊乱、快速进展性痴呆、情绪低落、肌阵挛及锥体束征等表现，MRI及脑电图无典型表现，CSF 14-3-3蛋白阴性，基因检测证实PRNP基因T188K突变，明确gCJD诊断。家族中其他成员无痴呆者，父亲因“甲状腺癌”去世，母亲因“关节炎并发症”去世。患者儿子目前无认知功能下降等神经系统表现，因多种原因未行基因检测。本病临床中需要与自身免疫性脑炎、中毒、副肿瘤综合征等疾病相鉴别。

综上所述，gCJD发病率较低，目前临床医生对本病认识尚不充分，极易漏诊误诊。临床工作中遇到50岁以后起病的快速进展性痴呆患者，同时伴有睡眠增多、睡眠结构紊乱、肌阵挛、情绪低落或无动性缄默等表现时应考虑到本病的可能性，即使颅脑MRI、脑电图检查未发现CJD特征性表现，也应进一步送检。