GCH1基因新型突变所致多巴反应性肌张力障碍1例☆

陈薇 杨克萍 李洁颖 葛美

多巴反应性肌张力障碍（dopa-responsive dystonia，DRD）又称伴显著昼间波动的遗传性肌张力障碍（hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation，HPD），好发于儿童及青少年，是一种以肌张力障碍或步态异常为首发症状的少见的遗传性疾病[1]。其主要的致病基因为编码三磷酸鸟苷环化水解酶1（guanosine triphosphate cyclohydrolase 1，GCH 1）的 GCH1基因，少数患者为编码酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH）的TH基因和编码墨蝶呤还原酶（sepiapterin reductase，SPR）的 SPR 基因[2]。目前国内外发现的GCH1基因突变有257种（http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/gene.php?gene=GCH1），己发现基因编码区的多种突变，包括错义突变、无义突变、剪切点突变、缺失和插入突变，最常见的基因突变位点为14q22.1-q22.2[3]。我们报告1例散发病例，该病例为GCH1基因变异所致，其基因位点既往曾有报告，但其突变形式为新型突变。

1 临床资料

1.1 病例资料患者，女，7岁，体质量23 kg。因“步态、姿势异常1年余，加重伴肢体抖动半年”于2019年3月12日就诊于贵阳市第二人民医院神经内科。1年多前患者反复于行走过程中跌倒，表现为行走时双下肢不灵活、迈步困难、膝关节僵硬及屈曲费力，无明显摆臂，左侧重，晨起时症状较轻，午后及活动后加重。病情逐渐发展，行走成“内八字”样，步行数百米即感疲乏无力。半年前患者出现四肢不自主抖动，静止或活动时均可见，无饮水呛咳、吞咽困难、言语不利，无肌肉萎缩、肌力下降，无嗅觉减退、多汗、便秘、幻觉、妄想、睡眠倒置、快动眼睡眠行为障碍（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）等。曾就诊于多家医院，行串联质谱遗传代谢病检测、尿有机酸气相质普、头颅MRI无显著异常。既往体健。否认服用氟桂利嗪、吩噻嗪、利血平、曲美他嗪等药物。个人史：患者为足月剖腹产，否认产时缺氧等。在校学习成绩中上。家族史：否认家族成员近亲婚配，否认存在相似症状家族成员。查体：神志清楚，言语流利，卧立位血压正常。裂隙灯下未见角膜K-F环，颅神经（-）。颈部及右上肢肌张力增高；无肌肉萎缩，四肢肌力5级。共济：双侧握拳、对指、足拍打、踏步均缓慢，指鼻试验、跟-膝-胫试验不稳，闭目难立征（-）。直线行走不能，后拉试验阴性。双上肢姿势性震颤，行走时呈“交叉样”，脊柱向左倾斜，左足内翻畸形，双上肢行走不摆臂，感觉系统（-），腱反射（++）。辅助检查：血常规、电解质、肝肾功能、心肌酶谱、凝血、传染性疾病、铜蓝蛋白、甲状腺功能、血沉、风湿四项、心电图等未见异常。

患者存在震颤、肌张力增高及行动迟缓，根据英国脑库帕金森病（Parkinson disease，PD）诊断标准[4]，对患者进行了；统一帕金森病评定量表（unified Parkinson's disease rating scale，UPDRS）评估、精神状态检查、嗅觉功能检测等。UPDRS第Ⅲ部分评分，选取多芭丝肼（62.5 mg），基线评分31分，1 h及2 h评分均为 21分，最大改善率为32.3%，但药物疗效持续2 d。阿根廷嗅觉减退评定量表（the Argentina hyposmia rating scale，AHRS）24 分（正常为＞22分）；快动眼睡眠行为障碍量表-中国香港版（rapid-eye-movement sleep behavior dsorder questionnaire HongKong，RBDQ-HK）0分（正常为＜19分）；简易智力状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）28 分（正常为＞24分）；蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）16 分（正常为＞19 分），由于患者为小学一年级学生，加做儿童韦氏智力量表评分为100分，提示智力正常；焦虑、抑郁量表无异常。

1.2 基因检测与患者家属沟通病情，其父母同意及签署知情同意书后，首先对先证者进行高通量测序，鉴定出的致病基因突变位点再通过Sanger测序在患者及其他家系成员中进行验证。除先证者外，该家系中共有3人进行了Sanger测序验证，包括先证者的父母、姐姐。具体过程概述如下：抽取外周静脉血4 mL，采用北京迈基诺基因科技股份有限公司设计的帕金森和运动障碍相关基因包（包括目前已知的PD和运动障碍疾病的521个致病基因）重复扩增序列检测。采用Illumina HiSeq 2000测序仪（美国Illumina公司）进行测序。Illumina配套软件进行基本处理和碱基信息读取，再通过序列比对和变异检测确定核苷酸变异信息。结果如图1及图2所示。

图1 患者家系

图2 患者GCH1基因检测结果 存在c.526-527insAGGAAA的杂合突变。

1.3 诊断与治疗通过患者的临床表现、查体以及基因检测结果，最终明确诊断为多巴反应性肌张力障碍。治疗上予31.25 mg多巴丝肼片早晚餐前1 h服用，1个月后减量为31.25 mg早餐前口服。患者病情可控，行走时无明显步态异常，无明显膝关节僵硬感及行走不灵活，步行上千米未诉不适。服药后未出现异动、开关机及剂末现象等。

2 讨论

本例患者临床表现存在姿势及动作异常及震颤，故该患者合并肌张力障碍及帕金森综合征的典型特点，最常见的疾病多巴反应性肌张力障碍（如DYT5a/GCH1突变、DYT5b/TH缺失）和青年型帕金森病（由于PARKIN、PINK1或DJ-1基因突变所致）[5]。通过基因检测我们得到，该患者存在GCH1基因c.526527insAGGAAA的杂合突变。该位点在1998年被首次报道过，但其突变形式为错义突变，表现为176残基上发生G～C颠换，从而导致丝氨酸-苏氨酸的变化[6]。本例患者为插入突变，该基因突变是否具有致病性有待进一步验证。GCH1基因编码三磷酸鸟苷环化水解酶，四氧生物蝶呤（tetraoxybiopterin，BH4）是酪氨酸合成多巴胺过程中的必需辅助因子，而三磷酸鸟苷环化水解酶为合成途径的主要限速酶[7]。GCH1基因突变直接导致三磷酸鸟苷环化水解酶功能改变，进而致使多巴胺神经递质异常进而出现肌张力障碍[8]。

GCH1基因是DRD最常见的致病基因。DRD按照遗传方式的不同，可分为：①常染色体显性遗传（AD），②常染色体隐性遗传（AR）。大部分DRD是常染色体显性遗传DRD（AD-DRD），外显率较低，不同家系之间的差异极大[9-10]。DRD的临床表现复杂多样，约75%的患者于儿童期起病，通常患者以局灶性或节段性下肢先发病，主要表现为行走困难，并有日间波动现象。

GCH1变异会出现很多临床表型，2018年HIROYO等[18]研究了268例PD患者（119例家族性PD和149例散发性PD）和26例DRD患者（13例家族性DRD和13个零星DRD）的基因组学和放射性同位素成像，其研究发现，GCH1基因变异患者共15例，其中DRD明显多于PD，且DRD发病年龄更早，对左旋多巴治疗反应均良好，儿童期患有肌张力障碍的GCH1突变携带者可能会在以后的生活中免受多巴胺能变性的影响。在儿童时期开始左旋多巴治疗可能会预防随后的黑纹状体变性，但不会延缓病程。也有研究表明，部分患者在接受左旋多巴治疗后仍然可能出现运动障碍，有一项纳入20例患者的研究表明，运动障碍的发生与左旋多巴的剂量成正相关，该研究还显示接受治疗的 DRD患者平均病程（28.9±14.8）年[19]。此外，运动症状的波动表现和/或明显运动障碍的出现，提示医生应对患者的DRD诊断再次进行审查，并需考虑其早发性PD的可能，治疗方案也要灵活机变[20]。

综上所述，临床表现为肌张力障碍的疾病多种多样，遗传学检测可利于早期明确诊断。无家族史但发病年龄早的肌张力障碍患者仍需考虑DRD可能。GCH1变异所致临床表型十分广泛，需长期随访观察。但对于GCH1基因突变的患者来说，不同表型对左旋多巴均有不错反应。