经淋巴管超声造影诊断甲状腺癌颈部淋巴结转移的价值

张 艳，马 冰，赵佳航，张 颖，朱嘉宁，赵 萍，罗渝昆

中国人民解放军总医院第一医学中心超声诊断科，北京 100853

甲状腺癌是近年来发病率增长最快的恶性肿瘤[1-2]，分化型甲状腺癌预后好，但部分病例在微小癌阶段即可发生颈部淋巴结转移(28%～60%)[3]。术前淋巴结的准确诊断直接关系到肿瘤的临床分期及治疗方式，但目前影像手段，如计算机断层扫描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、超声(ultrasound，US)对颈部淋巴结转移的诊断能力尚存在不足，特别是中央区淋巴结，因位置深在，淋巴结体积小，术前US常难以检出，造成淋巴结过度清扫或清扫不足的现状。经淋巴管染料标记寻找前哨淋巴结是目前甲状腺癌术中常用的淋巴结示踪法[4-5]，可有效帮助外科医生识别淋巴管走行及淋巴结分布位置，缩短手术时间，但需要医生切开组织寻找染色的淋巴管及淋巴结，不能用于术前诊断。本研究采用新型超声造影剂(sonozoid)通过经淋巴管显影的途径观察了颈部淋巴结的灌注特点，评估了其在甲状腺癌颈部淋巴结术前诊断中的应用价值。

对象和方法

对象2020年11月至2021年1月因怀疑甲状腺癌在中国人民解放军总医院第一医学中心超声诊断科行超声引导下穿刺活检的患者27例，经术前US评估、甲状腺结节穿刺活检后行经淋巴管超声造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)检查淋巴结。排除标准：(1)对超声造影剂过敏；(2)双侧甲状腺恶性结节者；(3)甲状腺结节穿刺活检病理结果为良性而未行手术切除者(3例)；(4)外科手术未行淋巴结清扫(2例)者；(5)曾有颈部外科手术及放、化疗病史者；(6)行甲状腺结节微创消融手术者(2例)。最终纳入20例甲状腺癌患者，其中，男1例，女19例，平均年龄(42.9±11.82)岁(20～65岁)。所有患者均行颈部淋巴结清扫术，其中，3例为中央区+侧颈区清扫，17例为中央区清扫。20例患者共20个可疑甲状腺结节，结节的中位最大径为0.95 cm(0.50～2.80 cm)。本研究经中国人民解放军总医院医学伦理委员会批准，所有患者均在CEUS检查前签署知情同意书(S2019-178-02)。

方法采用意大利百盛Mylab Twice 彩色多普勒超声诊断仪，探头为L523，频率为4～13 MHz。穿刺针选用日本八光25 G介入穿刺针，长度为40 mm。超声造影剂以注射用全氟丁烷微球Sonozoid(Daiichi Sankyo，Tokyo，Japan)与随附灭菌注射用水2 ml复溶，制成乳白色复溶液。

US检查时患者取平卧位，将肩部稍抬高，尽量充分暴露其颈前区，首先对患者甲状腺进行常规扫查，观察：(1)甲状腺大小、形态、实质回声；(2)结节的数目、大小、形态、边界、内部回声、血流分布；(3)颈部有无异常淋巴结，异常淋巴结位置(颈部七区法)、数目、大小、形态、长/厚比值、淋巴门结构、血流分布。转移淋巴结诊断标准为：(1)形态呈圆形、类圆形或不规则形；(2)L/S<2；(3)高回声髓质-门变窄、偏心或完全消失；(4)皮质不规则增厚，内部回声不均匀，可见钙化或囊变区；(5)彩色多普勒显像(color doppler flow imaging，CDFI)显示呈周边型或混合型血流特点[6]。

评估完毕后对甲状腺结节进行超声引导下针吸细胞学检查(fine needle aspiration，FNA)，具体为：常规消毒铺巾，超声引导下将穿刺针刺入病灶内，来回快速提插5～10次，每个病灶2～3针，由专业护士现场涂片固定。

穿刺结束后局部按压3～5 min，之后切换到造影双幅显像模式[机械指数(mechanical index，MI)：0.21]。采用1 ml注射器于患侧腺体内注射0.3～0.4 ml造影剂，注射部位首选取患侧腺体中部，若结节位于中部则在结节旁腺体内进行注射。推注速度宜慢，严禁注入血管。注射的同时开始启动计时器，造影剂弥散后开始缓慢向下移动探头，横切面观察颈部淋巴结增强情况。初步评估颈侧区和中央区的显影顺序，待淋巴结增强稳定后，变换切面显示侧颈部淋巴链及中央区淋巴结显示情况，并与常规灰阶超声图进行对照检查。采集动态造影过程约5～10 min，存储于硬盘及影像工作站。所有患者在造影过程中均使用同一显像条件(MI：0.21，聚焦点位于目标病灶深部)。CEUS检查后对环状增强、无增强或者不均匀增强(含不规则灌注缺损区)的淋巴结进行FNA病理检查，若颈部同时多个异常淋巴结，选取同样特征的较大结节进行穿刺活检。穿刺术后60 min复查，无不适即可离开。

结 果

病理结果经手术病理证实，20例甲状腺癌患者中，18例为乳头状癌，2例为髓样癌。12例有颈部淋巴结转移，8例未转移，共检出转移淋巴结30枚。

经淋巴管CEUS检查显示淋巴结情况20例患者中，16例于中央区最早显影，3例颈侧区早于中央区显影(其中2例中央区淋巴管显示差)，1例中央区与侧区同步显影。5例可见颈部淋巴结均呈均匀增强表现，病理结果显示4例未转移，1例为微转移；3例可见环状增强淋巴结，病理证实均未转移；4例可见不均匀增强淋巴结，病理证实3例为转移，1例未转移；4例可见无增强淋巴结，病理证实均为转移；4例同时有无增强及不均匀增强淋巴结(图1)，病理均为转移。以无增强及不均匀增强(含不规则灌注缺损)为恶性特征，则CEUS检出转移淋巴结24 枚，检出率80.0%(24/30)。

常规超声与经淋巴管CEUS诊断颈部淋巴结情况常规US与经淋巴管CEUS诊断颈部淋巴结的结果见表1。常规US诊断淋巴结转移的灵敏度为75.0%，特异度为87.5%，准确度为80.0%，阳性预测值为90.0%，阴性预测值为70.0%.经淋巴管CEUS诊断淋巴结转移的灵敏度为91.7%，特异度为87.5%，准确度为90.0%，阳性预测值为91.7%，阴性预测值为87.5%。20例患者中，9例常规US于中央区未显示肿大淋巴结，手术后病理证实3例存在中央区淋巴结转移，其中CEUS诊断转移2例，漏诊1例，对应的病理显示为微转移。

表1 常规US及经淋巴管CEUS诊断甲状腺癌颈部淋巴结转移的结果Table 1 Results of conventional US and trans-lymphatic CEUS in the diagnosis of cervical lymph node metastasis of thyroid cancer

讨 论

传统US难以显示正常的淋巴管，但是微气泡造影剂可使背向散射增强，能明显提高US诊断的分辨力，可视为US的示踪剂，显影途径除传统的血管(心脏、血管、肿瘤的鉴别诊断等)，还有生理性腔(管)道(尿路、输卵管、食道等)[7-8]，已经广泛使用于临床中，被证实是一种安全、有效的检查手段，在淋巴循环疾病的诊断中也显示出重要价值，特别是肿瘤的淋巴结转移方面，已有不少探索性研究。正常情况下，淋巴通过输入淋巴管导入淋巴结的被膜下窦，经过小梁周窦到达髓窦，最后汇入输出淋巴管，实现淋巴液的过滤。经皮下及组织内注射造影剂后，微泡可通过淋巴内皮细胞间隙和胞吞胞吐作用等进入淋巴道，在US监视下可实时观察到微泡造影剂从淋巴管充填至引流淋巴结的过程，检出肿瘤的前哨淋巴结，在乳腺癌及黑色素瘤等前哨淋巴结转移诊断中显示出很好的效果，并揭示出部分淋巴转移的规律。然而，颈部淋巴结的淋巴引流途径较复杂，解剖学上尚未详细解析不同部位的正常淋巴引流途径，疾病状态下淋巴引流模式的变化情况也尚未知。多数甲状腺癌转移的前哨淋巴结位于Ⅵ区，但临床上部分甲状腺癌可能存在跳跃式转移，有研究显示20%的乳头状癌患者首站跳跃至Ⅵ区以外的淋巴结[9]，因此，临床实际中需要明确的问题首先是异常淋巴结的诊断，继而是其数目及分布。全氟丁烷是一种稳定性很好的超声造影剂[10-11]，能清晰显示淋巴管走行，淋巴网及淋巴结，并且显影持续时间长达4 h[12]，有足够时间仔细观察颈部诸多淋巴结的增强情况，并能够实施CEUS引导下异常淋巴结的靶向穿刺活检。

A．女，35岁，超声检查见甲状腺右叶可见1个低回声结节(箭头)，边界不清，形态不规则，纵横比大于1；B.右颈部中央区可见多个低回声结节，较大的结节呈融合状(箭头)，边界清楚，形态不规则，皮质增厚，未见淋巴门结构；C.经淋巴管超声造影后，该淋巴结呈不均匀增强表现(箭头)，部分区域灌注缺损(星号)；D.右侧中央区类圆形小淋巴结经淋巴管超声造影后显示为无增强(箭头)；E.对右侧中央区大者淋巴结行超声及超声造影引导下细胞学检查，病理结果：涂片符合甲状腺乳头状癌；手术后病理：(右侧)甲状腺乳头状癌，(右侧中央区)淋巴结见转移癌A.ultrasound examination of a 35-year-old female patient showed a hypoechoic nodule with obscure margin(arrows)，irregular shape，and height/breadth ratio greater than 1 in the right lobe of thyroid；B.several hypoechoic nodules were detected in the right central region of neck，the largest nodule appeared fused(arrow)，with defined margin，irregular shape and thickened cortex，and there was no lymphatic hilum；C.this lymph node showed heterogeneous enhancement(arrow)with no perfusion in a partial area(asterisk)during the trans-lymphatic contrast-enhanced ultrasound examination；D.another small lymph node with oval shape in the right central region showed non-enhancement(arrow)；E.the largest lymph node in the right central region was punctured for pathological examination under the guidance of ultrasound and contrast-enhanced ultrasound，which confirmed papillary thyroid carcinoma，and the surgical pathology showed papillary thyroid carcinoma in the right lobe and metastatic cancer in the lymph nodes(right central region)图1 甲状腺乳头状癌伴颈部淋巴结转移的超声及超声造影图像Fig 1 Ultrasound and contrast-enhanced ultrasound imaging of papillary thyroid carcinoma with cervical lymph node metastasis

对于注射部位，本课题组前期通过动物实验进行了多部位尝试，结果发现经皮下注射后造影剂长时间浓聚于局部，弥散差，难以显示淋巴管走行及淋巴结；瘤内注射法实施困难，因多数癌结节质地较硬，注射阻力较大，且瘤内注射存在不确定的瘤细胞脱落风险，因此笔者认为该法不适用于临床，且瘤周及腺体内多点注射均需多次穿刺，增加损伤，有出血风险。临床实践显示，超声造影剂的显影与染料示踪剂有所不同，在US实时监视下可清晰显示造影剂的弥散速度、方向及范围，造影剂推注入腺体的即刻便向穿刺点周围弥散，通常大约3 s即可实现该侧腺体的整体增强，因此无需多点注射，只需实质中部注射即可。本研究在造影过程中发现，全氟丁烷微球能够清晰显示颈侧区淋巴链和普通US难以发现的中央区淋巴结，正常淋巴结灌注均匀，表现为均匀增强的结节，淋巴管显示清楚；部分患者可见多个淋巴结呈环形增强，中心部分未见增强，FNA病理检查未见癌细胞，手术病理对照显示清扫的区域内淋巴结均未见转移，1例明确提示为反应性增生淋巴结。郑媛媛等[13]研究发现，病理上反应性增生时，淋巴结被膜下窦往往是开放的，而内部淋巴窦因淋巴组织增生受压闭合，可能产生内部无增强，周边环形增强的表现。淋巴结的不均匀增强及无增强表现可能与肿瘤的浸润程度不同有关，当癌细胞堵塞引流淋巴管则使得所属淋巴结部分区域灌注缺损，但若完全充填引流淋巴管则使得所属淋巴结无造影剂灌注，显示无增强表现。对于不均匀增强的淋巴结，FNA靶向穿刺结节内无增强区域(或灰阶下显示无气体充填处)可取得阳性结果，提示灌注缺损区为癌细胞所在之处。

本研究还观察了注射造影剂后淋巴管增强的顺序，结果显示并非所有患者均先表现为中央区增强，推测其原因，除非常规引流模式外，可能与原发灶大小、位置及颈部淋巴结转移的严重程度相关。当甲状腺内结节较大时，局部实质内的造影剂弥散受阻，可能会导致阳性引流区域相对较晚增强，而当颈部存在明显的转移淋巴结时，可能因淋巴管堵塞及截断导致该区域淋巴显影效果不佳。与常规US相比，经淋巴管CEUS法使转移淋巴结的诊断能力提高，安全可靠，本组未见1例并发症。然而本研究也发现以下问题：(1)对于细胞水平的微转移，CEUS诊断不灵敏，本组漏诊1例(1枚转移淋巴结于被膜见极少量上皮样细胞团，经深切制片后消失)，术前US及CEUS均未见异常表现。(2)个体解剖学差异造成部分甲状腺癌患者的中央区淋巴结CEUS显影差，原因可能与前哨淋巴结位于胸骨后等位置较深的区域有关。

本研究存在以下局限性：(1)例数较少，病理类型少，尚待多中心、大样本病例研究验证经淋巴管CEUS对于甲状腺癌转移淋巴结的诊断效能；(2)关于颈部淋巴显影顺序的判断，由于US切面的局限性，不能同步、全局显示颈部淋巴引流显像的情况，因此目前尚难做到颈部前哨淋巴结的准确定位，有待于寻求宽视野成像技术及扫查技巧解决。

综上，本研究结果显示，经淋巴管CEUS可检出常规US难以发现的淋巴结，有效诊断甲状腺癌淋巴结转移情况，对于患者后续治疗方案的选择可起到关键性的指导作用。