三阴性乳腺癌的超声诊断现状及进展

罗渝昆

中国人民解放军总医院第一医学中心超声诊断科，北京 100853

乳腺癌在全球女性恶性肿瘤中发病率居首位，约占所有恶性肿瘤的30%[1]，死亡率仅次于肺癌，居第2位，严重威胁着女性的生命健康。随着医疗技术的进步和治疗方式多元化，早期乳腺癌的死亡率大大降低。三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是指雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)和人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)均阴性的乳腺癌，在所有新诊断乳腺癌中约占15%～20%[2]，多发生于绝经前年轻女性，40岁以下女性的TNBC归因危险度是50岁以上女性的2倍(OR：2.13；95%CI：1.34～3.39)[3]。哺乳期短、初潮早、怀孕年龄早等女性为高风险人群。TNBC具有高度异质性和侵袭性，最常见的组织学类型为浸润性导管癌，肿瘤细胞的生长不受激素的调控，导致癌细胞生物学恶性程度高，预后较其他类型乳腺癌差，患者的中位总生存期约为13个月，即使手术，也常于术后3年内复发、转移。因此，早期诊断及早期治疗对患者的预后具有重要意义。TNBC是乳腺癌中的复杂类型，由于早期影像特征酷似良性，且生长迅速，发现时即中晚期，并且因缺乏有效的靶点，尚无针对性的治疗，一直以来都是临床上的难点问题。

乳腺癌的发现主要依靠影像学检查(X线、MRI、超声、CT及核素、乳导管镜、光学成像等)，其中，X线(钼靶)、MRI及超声是常用的3种手段。研究显示：超声对于TNBC的敏感性较高(92%～100%)，但其中21%～41%的TNBC因具有良性特征(边界清楚、后方回声增强等)而被误诊。在钼靶图上，TNBC常表现为肿块，其中20%～24%的病灶边界清楚，49%～100%没有钙化，因此，钼靶诊断TNBC的敏感性较低，高达18%的TNBC在首次钼靶检查中难以发现。MRI对TNBC有很高的准确性，与其他亚型的乳腺癌相比，TNBC的显示及阳性预测值最高，表现为肿块样强化、边缘光滑、环形强化(重要的恶性特征，见于76%～80%的TNBC)[1]。然而，在实际中钼靶因具有放射性，对于哺乳、孕期女性不适用，致密型及小乳房效果差；MRI价格高、费时长，难以做到高效、普及性检查；因此，灵活简便、无辐射、经济的超声，仍是国内临床所需的一线筛查手段。近年来，随着超声仪器分辨率的提高及成像模式的多样化，在乳腺显像方面的探索不断进步。本文从不同显像模式总结了超声在TNBC诊断及治疗中的作用。

TNBC的超声影像特征

传统二维超声TNBC在病理上通常为高级别肿瘤，可表现为地图样坏死、推挤式浸润边缘及间质淋巴细胞反应[4]。因此，常规二维灰阶超声通常采用肿块大小、位置、边界、边缘、形态、内部回声、钙化、后方回声、侧方声影、血流情况及腋下淋巴结等指标评估TNBC。需要与非TNBC及容易混淆的纤维腺瘤相鉴别。

肿块大小及形态：因TNBC生长迅速，肿瘤体积倍增时间明显短于非TNBC(124 d比185 d，P=0.027)[5]，通常临床发现早于影像检查，或者发现于两次检查之间[6-7]。因此，以往研究发现，纳入的TNBC常大于2 cm，与非TNBC有明显差异。TNBC的形态多不规则，呈平行生长，而非TNBC的纵横比>1[8-9]。

边界、边缘：边界清楚的乳腺癌多见于高级别TNBC[10]，21%～27%的TNBC肿块边界清楚[11-12]，边缘呈小分叶状，可能与肿瘤细胞生长快、较少诱发间质反应及推挤性浸润方式有关。Yang等[13]研究发现，TNBC的微小分叶比ER(+)(2.0%)和HER2(+)的肿块更多见。而非TNBC常边界模糊、边缘毛刺或蟹足样，原因与肿瘤增殖率低有关，肿瘤细胞与宿主间有充分的相互作用，导致纤维化，而纤维化则使超声波有反射和衰减，形成后方声影。

内部回声：TNBC 因高度去分化、生长迅速易导致坏死囊变，故内部回声不均匀，但在坏死范围不够大的情况下，常规灰阶超声常难以检出；然而，因肿瘤倍增速度快[5]，内部更容易显示为较均匀的低回声。非TNBC因瘤细胞浸润继发周围间质反应，纤维化明显，内部回声多不均匀。

后方回声：有研究者将肿瘤后方回声详细分为声影、增强、无变化及混合回声4类，结果发现，肿瘤后方声影更常见于非TNBC、组织低级别及激素反应至少1个阳性反应者。后方回声增强在超声检查中通常是描述良性病变的特征，如囊肿、脓肿。而24%～41%的TNBC肿块有后方回声增强，其原因可能为肿瘤细胞紧密、反射界面少，或瘤体内部可能有液化、坏死存在[14]。

钙化：钙化常因肿瘤坏死后钙盐沉积所致，在乳腺原位癌及浸润性导管癌中多见。以往研究显示，钙化的发生与HER2评分有关，HER2评为 2级的TNBC比0级和1级的钙化发生率高[15]。由于超声对微小钙化(0.5 mm以下)不够敏感，因此研究多采用钼靶探讨钙化与TNBC的关系，结果显示，TNBC少有钙化或为良性钙化，其发生率仅为 4.7%～29.0%。推测可能与TNBC亚型组的导管内原位癌发生率低有关。Min等[16]研究发现，雄激素受体阳性的TNBC常有导管内原位癌成分，发生率明显高于受体阴性组(59.8%比90.9%)，因此钙化多见于雄激素受体阳性的TNBC，与受体阴性组有明显差异。而雄激素受体阳性组Ki-67呈低表达，因此含钙化者的增殖活跃程度相对偏低。

血流：肿瘤通过分泌血管上皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血小板源性上皮细胞生长因子等多种血管活性物质并作用于血管内皮，导致新生血管的生成，提高肿瘤微血管密度，从而增加血流量，为肿瘤细胞增殖、浸润提供充足的氧分。因此，血供情况通常是肿瘤良恶性鉴别及恶性程度判定的一项重要指标。有研究显示，62%的TNBC有VEGF DNA过表达，TNBC中的VEGF表达明显高于非TNBC者(8.2 pg/lg比2.7 pg/lg)，是 ER+PR+型乳腺癌的3倍[17]。VEGF、Ki-67的表达与TNBC肿块直径、淋巴结转移情况、TNM分期、组织学分级之间均具有相关性[18]。在常规超声检查中，TNBC 内的血供较良性丰富，阻力指数(resistance index，RI)值明显增高(推测由于肿瘤细胞与新生血管快速增殖使血管外细胞外间隙减小所致)，但与非TNBC无明显差异[19]。VEGF相关的微细血流形态及功能显像技术是否能用于鉴别TNBC尚待进一步研究。

综上，最大径大于2 cm、边界清楚、边缘光整、小分叶、低回声、后方回声增强、微小钙化是TNBC的常见超声表现。但有部分TNBC的超声恶性征象明显，临床上为深入探讨TNBC侵袭性的机制，为治疗提供靶点，TNBC被进一步分为基底样(basial-like，BL)1、BL2、免疫调节(immunomodulatory，IM)、间充质(mesenchymal，M)、间充干细胞(mesenchymal stem-like，MSL)和Luminal激素受体(luminal androgen receptor，LAR)6 种亚型。研究发现，56%～85%的TNBC为基底型，相比而言，正常表型与激素受体阳性预后相近，甚至更好。对超声征象及钼靶的相关性分析研究结果显示，基底样肿瘤在钼靶图上46.9%表现为微小分叶，39%为毛刺征；超声显示80%的肿块最大径大于2 cm，53.8%有边缘成角及毛刺，仅1.5%伴有钙化。而正常型中，73.9%的肿块在钼靶上可见微小分叶，超声显示的侧方声影也多见于正常型[20]。目前对于病理亚型，超声尚不能准确区分，但是与病理亚型的对照分析可帮助解释图像改变的原因，为临床决策提供有用信息。

超声造影超声造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)是一种新型的纯血池显像技术，能够反映肿瘤内新生微血管的密度及功能状态，在全身多脏器疾病诊断中都得到广泛应用，近年来在乳腺良恶性肿瘤鉴别及微创消融术后评估方面发挥了重要作用，在TNBC与非TNBC的鉴别诊断中也有了相关研究结果。黄小莉等[25]研究表明，TNBC在CEUS后多表现为高增强，内部强化不均匀，可有灌注缺损，可见穿支血管，边缘以高增强为主，边界清晰，形态规则或不规则，CEUS前后病灶无明显增大。非TNBC在CEUS后多边界不清晰，形态不规则，造影前后病灶明显增大。从病理上看，TNBC 肿瘤供应血管在结构及功能上表现为血管迂曲、扩张、血管壁通透性增加。TNBC 表现为高侵袭性，较非TNBC显示出更高代谢灌注率[26]，但在CEUS图像中两组内部增强程度的差异不大。有学者认为，边缘高增强与MRI上的边缘性强化对应是TNBC的特异指标。因间质反应少于非TNBC，故TNBC增强范围并无明显增大，这也是一个鉴别特征。时间-强度曲线形态在两组间无明显差异，在定量诊断指标方面目前尚无统一认识[25]。

TNBC新辅助化疗效果的影像学评估

新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NAC)是对局部晚期乳腺癌患者术前进行的全身性辅助化疗，以缩小肿瘤、有效清除淋巴结及远处微转移病灶，使手术切除甚至保留乳腺成为可能。Loo 等[27]研究显示，TNBC在MRI上形态学主要表现为单发、肿块样病变，较容易测量 NAC前后残留体积改变及观察病理完全缓解率(pathological complete response，pCR)，故NAC后MRI测量残存肿瘤大小与病理相关性好。而 ER+/HER-2-型在MRI上形态学往往较多表现为非肿块样病变，使得评估体积改变增加难度，导致NAC后MRI测量残存肿瘤大小与病理相关性较差。此外，抗血管生成治疗的后期，由于肿瘤血管减少，影响造影剂摄取，所以此类治疗使用MRI评价的敏感度降低。

PET-CT是PET与CT两种技术的组合，可反映人体内病变的基因、分子、代谢及功能状态。18F-FDG是最常用的示踪剂，采用放射性核素标记葡萄糖类似物，显示不同组织的糖代谢情况，在恶性肿瘤检测、临床分期及疗效评价方面具有价值。18F-FDG PET-CT已广泛应用于原发性乳腺癌及淋巴结转移情况的诊断[28]。目前大部分研究多采用最大标准化摄取值(maximum standardized uptake value，SUVmax)评价治疗效果，治疗前后选取肿瘤同一层面测得ΔSUVmax，该参数是评估乳腺癌代谢活动的敏感性指标，操作简单，重复性好，与Ki-67相关性好。研究显示，TNBC肿块的SUVmax明显高于其他乳腺癌亚型，可帮助识别TNBC的早期复发风险。缺点是 PET-CT对早期乳腺癌及腋窝淋巴结阴性者价值有限，存在一定的假阴性率与假阳性率。对病理分级较低、肿瘤偏小(<5 mm)及原发灶代谢活性较低患者易出现假阴性。感染或炎症时出现假阳性结果。此外，PET-CT检查辐射剂量较大，价格昂贵，因此不是乳腺癌的首选及常用检查方法。

在超声领域，对TNBC治疗后的随访也是一个重要内容，主要评估肿块大小及血流变化。Matsuda等[29]将感兴趣区分别置于病灶和脂肪内计算灰阶像素值，定量分析NAC治疗前后感兴趣区内回声亮度的变化，结果显示NAC前后病灶/脂肪的回声比值之间有明显差异。典型的pCR、NTBC肿块在治疗前表现为低回声，治疗后变为等回声。在回声改变方面，Banihashemi等[30]研究证实肿瘤细胞的凋亡会引起超声背向散射增强。CEUS对于抗血管生成的治疗检测有效，可弥补MRI的不足，采用时间-强度曲线定量数据及曲线形态可较好地判断治疗效果。

既往研究也通过免疫组织化学及DNA表达检测手段，将分子病理与超声征象之间的相关性进行了分析，以BRCA[31]、P53、Ki-67和VEGF较为常见，但多为阴性结果，尚无有意义的超声特征可用于病理分型及预后预测。随着病理机制的深入研究及治疗经验的积累，多模态超声的相关评价体系将逐步完善，旨在早期识别TNBC，准确评估、预测疗效，为TNBC的诊断与治疗提供有力支持。