负荷剂量双联抗血小板治疗后超时间窗无影像错配的急性缺血性卒中患者阿替普酶静脉溶栓1例报告

王璐瑶，熊云云，王上

目前指南推荐符合条件的卒中患者在发病4.5 h内接受阿替普酶溶栓治疗。静脉注射阿替普酶的获益与发病时间相关，卒中患者在症状出现4.5 h后溶栓能否获益仍未明确，特别是对于那些无灌注成像错配的患者。此外，对符合条件的卒中患者溶栓前最佳治疗方案的研究也在进行中。本文报告了一例卒中患者在RAPID软件、DWI和FLAIR中无影像错配，患者在卒中发作9.5 h后给予阿替普酶静脉溶栓，溶栓前接受负荷剂量的氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板治疗。溶栓后患者症状很快缓解，3个月随访未见缺血性事件发生，mRS 0分。

1 病例介绍

患者男性，41岁，主因“发作性右侧肢体无力伴言语不清9 h”入院。患者入院前9 h（2020-07-11 12∶00）无明显诱因突发右侧肢体无力，表现为站立不稳，右上肢上抬无力，伴言语不利，但可理解他人言语，无恶心呕吐、头晕头痛、视物成双、饮水呛咳、意识障碍等，持续5 min后完全缓解；上述症状发作了6次，就诊当地医院（发病4 h），诊断为TIA，给予患者阿司匹林100 mg和负荷剂量氯吡格雷300 mg双联抗血小板治疗。患者服药后又发作4次，症状持续时间延长至20 min。发病9 h（2020-07-11 20∶54）于本院急诊就诊时症状再次发作，NIHSS 8分（面瘫1+右上3+右下2+感觉1+构音1），头颅CT未发现出血。头颅CTA未见明显的动脉闭塞或狭窄，在RAPID自动化软件上结果显示，局部脑血流量＜30%为0 mL，低灌注量为0 mL（图1A～B）。由于考虑到患者疑似穿支动脉闭塞，为进一步明确是否为急性脑梗死，急诊完善头颅MRI+MRA检查。MRIDWI和FLAIR检查发现左侧放射冠和基底节区DWI高信号、ADC低信号，FLAIR对应区域可见高信号（图1C～E）。

图1 入院时CT血管造影、CT灌注及MRI检查结果

向患者及家属讲述病情及阿替普酶静脉溶栓的潜在益处和风险之后，家属要求静脉溶栓（发病9.5 h）。患者体重71 kg，按照标准剂量0.9 mg/kg计算总用量64 mg，其中6.4 mg（10%）1 min内静脉推注，剩余57.6 mg（90%）1 h内持续泵入。溶栓后1 h NIHSS 1分（面瘫1）。发病24 h后MRI随访未见出血，NIHSS 0分。

既往史：既往体健。吸烟30年，15支/日，未戒。无药物、食物过敏史，无手术史，预防接种史不详。

入院查体：右侧卧位血压119/82 mm Hg，心率80次/分；内科查体未见异常。神经系统查体：神志清楚、语言流利，时间、地点、人物定向力正常，记忆力、计算力正常；双侧瞳孔等大等圆，直接及间接对光反射灵敏，直径3 mm，眼球各项运动充分，未见眼震；双侧面部针刺觉对称，双侧角膜反射正常引出，双侧咀嚼对称有力；双侧额纹、面纹对称，闭目有力，示齿口角无偏斜；双耳粗测听力可，Weber征居中，Rinne试验双侧气导＞骨导；双侧软腭上抬有力，咽反射存在；双侧转颈、耸肩有力，伸舌居中，未见舌肌纤维颤动；四肢肌容积正常，肌力5级，肌张力正常，四肢腱反射对称引出；双侧指鼻、跟-膝-胫试验稳准，闭目难立征阴性；双侧针刺觉及振动觉对称，双侧掌颏反射、Hoffmann征阴性，双侧Babinski征阴性；颈软，脑膜刺激征阴性。

实验室检查：生化35项中Hcy 16.84 μmol/L↑，余未见异常；血常规+CRP、红细胞沉降率、肝功能、肾功能、凝血6项、糖化血红蛋白、补体2项、类风湿因子及尿便常规均未见异常。

颈部血管TCD（2020-07-15）检查示：右侧大脑中动脉、大脑前动脉、颈内动脉虹吸段狭窄，左侧大脑前动脉血流速度偏慢，左侧大脑后动脉狭窄，右侧椎动脉血流速度偏慢。TCD栓子监测（-），TCD增强试验（＋）（配合瓦式呼吸注射激活生理盐水后第10秒探及1个栓子信号）。颈部血管超声（2020-07-20）检查示：右锁骨下动脉斑块形成。

超声心动图（2020-07-13）检查示：三尖瓣少量反流。4 d长程心电监护（2020-07-23）结果显示：窦性心律失常，偶发房性期前收缩。

弓上CTA（2020-07-17）检查示：右侧颈内动脉海绵窦段局部增粗膨隆，左侧颈内动脉虹吸段局部略窄，右侧椎动脉纤细。

入院诊断：脑梗死；高同型半胱氨酸血症。

诊疗经过：患者脑梗死诊断明确，于急诊行静脉溶栓治疗，溶栓后症状完全缓解。入院后给予神经内科Ⅰ级护理，阿托伐他汀降脂稳定斑块治疗。患者溶栓24 h后复查头颅MRI未见颅内出血转化，给予阿司匹林与氯吡格雷双联抗血小板治疗，雷贝拉唑保护胃黏膜，以及叶酸、维生素B6、甲钴胺降Hcy治疗。

出院建议：建议患者戒烟，口服阿司匹林100 mg 1次/日抗血小板治疗，以及阿托伐他汀40 mg 1次/晚降脂稳定斑块治疗。

随访：出院3个月对患者进行随访，患者完全恢复日常活动，无残留症状，mRS 0分，未发生缺血事件。

2 讨论

对于发病4.5 h内的急性缺血性卒中患者，阿替普酶静脉溶栓是最有效的治疗方式[1]。急性神经功能缺损患者延长时间窗静脉溶栓治疗的研究发现，在灌注成像指导下，对于卒中发作在4.5～9 h，脑梗死体积较小同时存在缺血半暗带的患者，阿替普酶静脉溶栓能够改善这类患者的功能预后[2]。尽管RAPID CTP检查在超时间窗缺血性卒中患者的早期管理中发挥重要作用[3]，但是，相关研究发现RAPID CTP检测急性梗死的敏感度仅为40.5%，特别是对于小的梗死核心不敏感[4]。基于MRI指导的醒后卒中患者静脉溶栓的有效性和安全性研究发现，在醒后卒中（不明发病时间卒中）患者中，一部分存在DWI-FLAIR错配，从而推测此类患者发病时间在4.5 h内，推荐给予静脉溶栓治疗[5]。故此，对于患者不同模式的影像学错配结果比较还需进一步研究。本例患者RAPID CTP未见梗死灶及半暗带，随即给予MRI检查结果提示左侧基底节区急性梗死，但DWIFLAIR无错配，这提示患者卒中发病时间超过4.5 h，但是半暗带大小无法明确。该例患者考虑为穿支动脉闭塞，病灶较小，静脉溶栓可能有效，出血风险较低，由于患者及家属为外院转入病例，强烈要求溶栓，经综合评判获益及风险后，给予患者溶栓治疗。

在溶栓前接受负荷剂量的双联抗血小板药物且无影像错配的患者中，使用阿替普酶静脉溶栓的风险和获益尚未明确。Xian等[6]研究发现，急性缺血性卒中患者溶栓前接受抗血小板治疗与未接受抗血小板治疗的患者相比，症状性颅内出血风险增加，但有更好的功能预后。然而，溶栓前给予患者负荷剂量的双联抗血小板药物治疗仍然缺乏相应的证据。在本病例中，患者在溶栓前接受了阿司匹林100 mg与负荷剂量氯吡格雷300 mg双联抗血小板治疗，未见出血。推测可能与患者年轻，无合并症及梗死面积较小相关，但还需进一步研究分析，以评估部分患者在溶栓前应用双联抗血小板药物的剂量和安全性。

本病例分析结果提示，对于符合条件的急性缺血性卒中患者在接受负荷剂量的双联抗血小板治疗后接受阿替普酶溶栓可能是安全的，并且这类超时间窗，且无RAPID软件上错配的患者仍可从溶栓治疗中获益。