侧支循环对非急性前循环大动脉闭塞药物治疗患者长期预后的影响

李涛，赵莉莉，吴宇伦，王小雅，王何莹，坚雅婷，江毓，党美娟，李也，张益恒，张磊，王虎清，张茹，张桂莲

颅内大动脉闭塞是卒中最常见病因之一，其引起卒中复发的主要机制与低血流动力学和残腔综合征相关[1-2]。据报道，症状性颅内动脉闭塞患者1年的卒中复发率为7.27%，如果合并3个以上危险因素，年卒中复发率可升至19.05%[1]，经过严格的药物治疗后，患侧年卒中复发率为6%～20%[2]。研究表明，侧支代偿状况是影响急性卒中临床预后的强有力预测因子[3]，由于侧支循环代偿及病因等不同，颅内大动脉闭塞患者可为无症状性或有症状性。本研究旨在探讨不同状况侧支循环对非急性症状性颅内大动脉闭塞患者预后的影响，为临床治疗决策提供一定依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象和分组 回顾性纳入西安交通大学第二附属医院神经内科2009年7月-2015年12月连续入院治疗的非急性症状性颅内大动脉闭塞患者。纳入标准：①年龄18～85岁；②经DSA确诊单侧颅内颈内动脉（internal carotid artery，ICA）或大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）M1或M2段闭塞；③过去90 d内出现单侧肢体运动感觉障碍、言语障碍、视物障碍或头晕、头痛等症状；④能够长期坚持规范药物治疗（包括控制高血压、糖尿病及长期阿司匹林及他汀类治疗）；⑤一般资料及随访资料无缺失。排除标准：①入院后行静脉溶栓；②入院及随访期间行闭塞血管开通手术（包括动脉溶栓及其他血管内治疗手术）；③非动脉粥样硬化性闭塞（如心源性、创伤相关或癌症相关等）；④DSA影像结果缺失或不清晰，无法完成侧支循环分级。

1.2 资料收集 收集患者的基线资料，包括人口学信息，血管相关危险因素（吸烟史、饮酒史、高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病史、心房颤动和高同型半胱氨酸血症及既往缺血性卒中史），发病至入院时间、出院时mRS评分（分为≤2分及＞2分）及常规血液检查等，各项指标的判断标准为本院检验科正常参考值；随访资料，包括随访时间、脑血管事件复发及相关血管性死亡。

1.3 侧支循环评估及分组 根据美国介入治疗神经放射学会（American Society of Interventional and Therapeutic Neuroradiology，ASITN）/介入放射学会（Society of Interventional Radiology，SIR）侧支血流分级系统标准评估侧支循环，由两位有经验的神经内科医师，分别阅读每位患者第一次入院时的DSA影像结果，对闭塞血管侧支循环进行分级；如两位医师阅读结果不一致，则会商确定。根据评估结果，将患者分为侧支不良组及侧支良好组。0～2级定义为侧支不良，3～4级定义为侧支良好。

1.4 随访 纳入本研究的患者均采用电话随访，在发病后2～8年时随访一次。随访内容如下：询问每位患者出院后服药情况，包括抗血小板聚集药、他汀类药、降压药、降糖药及心脏病相关药物；根据出院后是否发生肢体麻木、肢体无力、言语不清、面瘫、头晕等症状，以及上述症状出现在肢体哪侧、就医情况，判断患者是否新发缺血性血管事件，是否为本研究责任血管所致。

1.5 终点事件评估 主要终点事件包括责任血管相关的缺血性血管事件复发，及缺血性血管事件相关死亡。缺血性血管事件的再发从我院住院及门诊数据库中进行搜索验证，如无记录，则询问患者或家属就医结果，以神经专科医师依据患者症状及检查结果诊断为准。血管性死亡情况根据医院记录或一级亲属提供去世的原因及去世时间得出。

1.6 统计学方法 使用SPSS 18.0统计软件进行分析。计量资料检验正态性，正态性资料以表示，非正态资料以M（P25～P75）表示，组间比较采用t检验或Mann-WhitneyU检验；计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。缺血性血管事件的累积复发及血管性死亡均采用Kaplan-Meier生存曲线分析法，组间差异采用Log-Rank检验，生存分析从确定诊断的时间开始。使用Cox比例风险回归模型对缺血性血管事件复发危险因素进行单因素及多因素分析，单因素分析中P＜0.1的危险因素纳入多因素回归模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 最终该研究纳入302例患者，其中男性234例（77.5%），女性68例（22.5%），年龄25～82岁，平均57.55±11.91岁，随访2～8年，中位随访时间为4.0（3.0～5.0）年。侧支良好组222例，侧支不良组80例，侧支不良组出院时mRS＞2分的比例明显高于侧支良好组（P＜0.001），其余资料在两组间无统计学差异（P＞0.05）（表1）。

表1 侧支良好组与侧支不良组患者基线资料比较

2.2 两组缺血性血管事件复发及相关死亡风险比较 302例患者中，责任血管相关的缺血性血管事件复发共45例（14.9%），其中31例（68.9%）为非致死性缺血性血管事件，14例（31.1%）为致死性缺血性血管事件，10例（22.2%）为TIA。Kaplan-Meier生存曲线分析显示，侧支良好组责任血管相关缺血性血管事件2年累积复发率（P=0.008）（图1）及血管性死亡率均低于侧支不良组（P=0.006）（图2）；侧支不良组缺血性血管事件累积复发率在18个月时趋于稳定；血管事件相关累积死亡率在侧支不良组第18个月达高峰（10%），侧支良好组2年累积死亡率为4.4%（表2、图1～图2）。

表2 不同侧支循环状况患者的缺血性血管事件复发和死亡情况

图1 缺血性血管事件复发率Kaplan-Meier生存曲线图

图2 缺血性血管事件相关死亡率Kaplan-Meier生存曲线图

2.3 责任血管相关缺血性血管事件复发危险因素 单因素Cox比例风险回归分析显示年龄、性别、吸烟、冠心病史、侧支循环差和出院时mRS＞2分与缺血性血管事件复发相关（表3）。因侧支循环和出院时mRS评分存在因果关系，因此分别进入多因素Cox比例风险回归模型分析（模型1自变量：年龄、性别、吸烟、冠心病史、侧支循环；模型2自变量：年龄、性别、吸烟、冠心病史、出院时mRS评分），结果显示缺血性血管事件复发的独立危险因素为年龄≥60岁、冠心病史、侧支循环差、出院时mRS＞2分（表4）。

表3 责任血管侧缺血性血管事件复发的单因素Cox比例风险回归模型

表4 责任血管侧缺血性血管事件复发的多因素Cox比例风险回归模型

3 讨论

侧支循环是症状性颅内大动脉闭塞患者缺血性血管事件1年内复发的关键因素[4-5]，而关于侧支循环对此类患者长期预后的影响研究较少。本研究显示，对ICA/MCA闭塞患者，随病程的延长，缺血性血管事件复发风险逐渐增加，尤其是侧支循环差的患者，第1年血管事件复发率高达18.8%，第1年血管性死亡率高达7.5%。

本研究发现，对于症状性ICA/MCA闭塞患者，侧支不良组缺血性血管事件复发风险是侧支良好组患者的1.86倍（95%CI1.03～4.53）。颅内大动脉闭塞后，缺血性血管事件复发的病因及发病机制主要包括[5-6]：①闭塞引起的相应血管供血区灌注压减低，这种低血流动力学容易导致血栓清除障碍。②闭塞近端残腔形成，残腔内缓慢的涡流血液，是继发血栓反复形成的基础；这种血栓可以通过颈外动脉（眼动脉）或对侧颈内动脉达到闭塞同侧颈内动脉系统，引起栓塞事件反复发生。③闭塞段斑块破裂：这种现象在症状性卒中患者中占74%以上，在无症状卒中患者占32%[7]；纤维帽较薄、溃疡斑、大脂质核、斑块内出血、局部炎症反应严重（巨噬细胞浸润）及显著新生血管形成通常认为是不稳定斑块的表现，此类斑块容易破裂、脱落引起卒中复发[8-9]。④闭塞远端的缺血刺激血管内皮生长因子-A、内皮型NO合酶、肿瘤坏死因子-α等血管活性物质的释放[10-12]，刺激斑块内新生血管形成，使斑块更不稳定。既往研究证实，年龄、高血压、吸烟、饮酒和糖尿病是卒中复发的危险因素[13-14]。本研究发现，在症状性颅内大动脉闭塞患者，经积极药物治疗后，除年龄（≥60岁）和冠心病史对缺血性血管事件复发影响外，侧支循环差及出院时mRS＞2分也是缺血性血管事件复发的独立危险因素。

Yamauchi等[6]通过对40例症状性ICA/MCA闭塞患者的研究发现，ICA/MCA患者缺血性血管事件复发率1年为17.5%，2年为17.5%，5年为28.4%。本研究发现，大血管闭塞后1年无论侧支循环如何，责任血管相关缺血性血管事件发生率均低于上述研究，可能与目前的药物治疗明显优于20年前有关。此外，本研究发现，在血管闭塞后的早期，缺血性血管事件的复发率较高，随着时间的推移，复发的风险逐渐减少；相对于侧支良好组，侧支不良组缺血性血管事件发生较早，在发病后第1.5年时达到高峰。Wei等[15]通过闭塞大鼠MCA观察缺血区局部血管变化，发现脑表面侧支生长及脑实质新生血管与缺血后灌注增加直接相关：血管闭塞后第30天观察到缺血区周围脑表面侧支血管（直径和长度）增长明显；血管闭塞后第3～10天时缺血区周围脑实质内毛细血管新生，约第7天时达高峰，但闭塞后第30天未再检测到新生血管形成。因此，MCA闭塞后，随着侧支循环逐渐完善和新生血管形成，脑血流灌注逐渐恢复并趋于稳定，缺血性血管事件复发风险不再继续增加，并随时间逐渐减少，这与本研究发现一致，侧支不良组在发病后1.5年时缺血性血管事件复发不再增加趋于稳定。

目前，非急性ICA/MCA闭塞患者的常规治疗主要是针对血管危险因素的积极药物治疗，包括抗血小板聚集及他汀类药物、控制血压和血糖等危险因素的药物。目前有报道显示通过血管内治疗对该类患者治疗有效，但由于手术成功率较低且风险较高，目前尚未被常规推荐。本研究中，伴侧支不良的ICA/MCA闭塞患者，相比侧支良好患者，虽然经过严格的药物治疗，但缺血性血管事件复发和血管性死亡风险仍很高。随着血管内治疗技术的不断进步，慢性闭塞血管再通成功率也会不断升高。对于此类患者，可积极尝试血管内治疗以求获得更佳的临床疗效。

本研究存在一些局限性。首先，本研究为回顾性单中心研究，随访的期限比较长，数据分析存在一定的偏倚；其次，本研究随访中对各种脑血管病的诊断，采用电话随访与病历记载相结合的方式，可能存在一定误差；再次，本研究无法判断纳入研究的时间与动脉闭塞的时间相一致。最后，研究纳入的是经DSA诊断的患者，虽然DSA是目前诊断颅脑大血管闭塞的金标准，但由于DSA的有创性，普及率不高，入选患者存在一定偏倚。因此，本研究结论尚需进一步严格设计的大样本临床试验验证。

综上所述，对于侧支循环不良的症状性ICA/MCA闭塞患者，虽然经过严格的药物治疗，但2年内仍存在较高的缺血性血管事件复发和血管性死亡风险；年龄≥60岁、冠心病史、侧支循环不良及出院时mRS＞2分是其缺血性血管事件复发的独立危险因素。因此，对于此类患者，应积极寻找常规药物治疗以外的方法以减少血管事件复发风险，改善患者预后。

【点睛】非急性期症状性颈内动脉/大脑中动脉闭塞患者即使经过积极药物治疗后仍有较高的缺血性血管事件复发和血管性死亡风险，尤其侧支循环不良者，对于此类患者，可尝试常规药物治疗以外的方法以减少血管事件复发风险。