替罗非班治疗颅内动脉瘤介入围手术期支架内血栓的单中心经验

徐伟东，陈如东，厉华，曾令成，杨洪宽，于加省

替罗非班已广泛应用于冠心病、经皮冠状动脉介入治疗，以及动脉粥样硬化性脑血管疾病[1]。但目前关于替罗非班治疗颅内动脉瘤介入围手术期支架内血栓的安全性和有效性研究较少，其用法、用量等尚无统一标准。华中科技大学同济医学院附属同济医院神经外科脑血管病介入中心在2018年6月至2020年12月期间应用盐酸替罗非班氯化钠注射液治疗颅内动脉瘤介入围手术期支架内血栓，取得了较好的疗效，现将使用经验总结如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性纳入2018年6月-2020年12月连续就诊于华中科技大学同济医学院附属同济医院神经外科介入中心，接受动脉瘤支架辅助弹簧圈栓塞术且围手术期发生血栓形成的患者。排除未接受替罗非班治疗，以及无影像学资料证实发生支架内血栓形成的患者。

支架辅助栓塞围手术期发生支架内血栓形成的诊断标准：①支架术中血栓形成：术中造影见支架段载瘤动脉管腔内造影剂充盈缺损或血流较前延缓甚至载瘤血管闭塞；②支架术后血栓形成：术中造影未见支架内血栓或血流减慢迹象，术后出现苏醒延迟或正常苏醒后新发神经症状、肢体肌力或感觉减弱，且经DSA证实为支架内血栓形成。

1.2 资料收集 收集所有患者的临床资料，包括年龄、性别、术前动脉瘤是否破裂、动脉瘤部位（前循环或后循环）、支架类型（编织支架或激光雕刻支架）以及是否发生围手术期（手术当天至术后3个月）支架内血栓形成。

1.3 治疗方法 对于破裂动脉瘤患者，支架置入前6 h口服或鼻饲负荷剂量双抗（阿司匹林及氯吡格雷300 mg）；对于未破裂动脉瘤患者，支架置入前3 d口服氯吡格雷（75 mg/d）及阿司匹林（100 mg/d）。所有支架置入患者术后均联合口服氯吡格雷（75 mg/d）和阿司匹林（100 mg/d）3个月，单独口服阿司匹林（100 mg/d）至少1年。

颅内动脉瘤支架辅助栓塞术：动脉瘤支架辅助弹簧圈栓塞术前至少由2名副主任或以上医师根据DSA检查所示动脉瘤形态、载瘤动脉直径及邻近分支血管情况共同制订术式、术中支架和弹簧圈的选择方案。全身麻醉下，Seldinger技术穿刺股动脉，全身肝素化，术中综合考虑载瘤动脉和动脉瘤情况选择合适的编织型或激光雕刻型支架。常规在支架半释放状态下经过栓塞导管填塞弹簧圈，栓塞过程中，间断造影了解栓塞程度和载瘤动脉的通畅情况。动脉瘤填塞满意后，完全释放支架。常规行工作位及正侧位造影，确认动脉瘤填塞情况及有无支架内血栓形成。

术后病情观察：术后重点观察患者的意识、肢体肌力及语言功能等情况。对于术后麻醉苏醒延迟或苏醒后意识、肢体肌力及语言功能等状况较术前减退的患者，需高度警惕术后血栓形成，经CT或MR排除其他并发症后，经DSA复查明确有无术后支架内血栓形成。

替罗非班用法：对于围手术期发生支架内血栓形成的患者，经静脉给予负荷剂量替罗非班（8～10 μg/kg，推注3 min），或经动脉靶向灌注替罗非班（0.5～1.0 mg，1～5 mL/min）。如血栓无明显溶解迹象，则再次给予负荷剂量，直至出现血栓溶解迹象（术中造影显示血栓体积逐渐减小，管腔血流逐渐恢复），随后维持静脉泵注剂量为0.1～0.15 μg·kg-1·min-1至术后24～48 h。

1.4 观察指标 术中及术后血栓事件的发生率，以及应用替罗非班后的血栓溶通率、出血性事件发生率、出院时神经功能恢复情况（mRS≤2分为预后良好）。出血事件定义为：①术中应用替罗非班后发现造影剂自动脉瘤或载瘤动脉壁外溢；②术中造影未见再发出血者，术后应用替罗非班期间行头颅CT证实颅内任何部位的新发出血，伴或不伴临床症状。

1.5 统计学方法 本研究为描述性研究，计量资料采用中位数表示，计数资料采用率（%）表示。

2 结果

共177例患者接受支架辅助弹簧圈栓塞术，其中20例（11.3%）为破裂动脉瘤，12例（6.8%）患者发生围手术期血栓事件（图1）。12例患者年龄中位数为56.5岁，女性11例（91.7%），男性1例（8.3%），均为未破裂动脉瘤；前循环动脉瘤10例（83.3%），后循环动脉瘤2例（16.7%）；4例（33.3%）使用了激光雕刻支架，8例（66.7%）使用了编织支架；9例（85.0%）支架内血栓发生于术中，3例（15.0%）发生于术后。应用替罗非班后，12例支架内血栓均成功溶通。1例患者应用替罗非班后发生颅内出血事件，症状加重，出院时预后不良；其余11例（91.7%）均无出血性并发症，预后良好（表1～表2）。

图1 支架辅助动脉瘤栓塞术中血栓形成及应用替罗非班后的造影变化

表1 动脉瘤栓塞围手术期支架内血栓形成患者的临床资料

表2 术中血栓与术后血栓形成的临床资料比较

3 讨论

目前，支架辅助弹簧圈栓塞技术已经成为治疗颅内动脉瘤的重要手段[2]。但由于颅内支架的组织相容性问题、栓塞术中可能造成的血管内膜损伤以及支架贴壁不良等诸多因素，容易诱发血小板聚集，形成支架内血栓[3]。此外，术前抗血小板药物准备不足，或患者存在阿司匹林与氯吡格雷药物抵抗，也是支架置入术中及术后血栓发生的危险因素[4]。文献报道动脉瘤栓塞围手术期血栓形成的发生率可高达15%，严重的血栓并发症可能导致患者永久神经功能障碍甚至死亡[5-6]。尤其在破裂动脉瘤患者中，由于血液处于高凝状态，发生支架内血栓的风险更高[6]。在本研究中，围手术期血栓发生率为6.8%，与既往研究结果相似[7-8]。本研究中围手术期发生支架内血栓事件的病例均为未破裂动脉瘤，可能与研究的病例数相对较少有关。纳入的177例接受支架辅助栓塞的颅内动脉瘤病例中，仅20例（11.3%）为破裂动脉瘤。

替罗非班是一种可逆性非肽类血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，通过抑制纤维蛋白原与血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合，起到拮抗血小板凝聚及溶解新生成血栓的作用。试验表明，替罗非班抗血小板的功能起效迅速，给药5 min后对血小板的抑制作用可以达到96%，对术中急性血栓形成的治疗尤为有效[9]。但在颅内动脉瘤治疗中应用替罗非班有一定的出血风险。目前，对于支架辅助栓塞围手术期发生支架内血栓时替罗非班的使用方法尚无统一标准，如何选用合适的剂量在有效溶解血栓的同时降低出血风险尚有待进一步探讨。Kim等[10]在20例发生支架内血栓的患者中应用替罗非班治疗：首先在5 min内经动脉及静脉分别注射替罗非班5 μg/kg，经造影观察血栓溶解情况，手术结束后再以0.08 μg/kg静脉内维持泵注4～24 h。Jeon等[11]在10例发生术中支架内血栓的患者中应用替罗非班治疗，首先经微导管靶向注射替罗非班0.3～1.2 mg，经造影观察血栓溶解情况，术后再以0.08 μg/kg静脉维持泵注4～24 h，结果8例（80%）患者术后完全恢复（mRS 0分）。本组病例中，11例（91.7%）患者预后良好，预后良好率与上述研究报道接近[10-11]。

本中心在应用替罗非班时，经验性经静脉给予负荷剂量替罗非班（8～10 μg/kg，推注3 min），或经动脉靶向灌注替罗非班（0.5～1.0 mg，1～5 mL/min）。每隔5～10 min行血管造影了解血栓溶解情况，如血栓无明显溶解迹象，则再次给予负荷剂量，直至出现血栓溶解迹象（血栓体积逐渐减小，管腔血流逐渐恢复）。随后维持静脉泵注剂量为0.1～0.15 μg·kg-1·min-1至术后24～48 h。用药剂量与文献报道用量接近[10-11]。术中经过导管靶向注射，可使替罗非班的局部浓度升高，有助于血栓溶解；但药物浓度的局灶性升高可能导致破裂动脉瘤再发出血。本组发生血栓事件的病例均为未破裂动脉瘤，故对于破裂动脉瘤的替罗非班用法用量仍需进一步研究。

综上所述，替罗非班对颅内动脉瘤栓塞围手术期支架内急性血栓具有较高的溶通率及较低的出血发生率，在发生支架内血栓的患者中使用替罗非班治疗是安全、有效的。本研究为单中心经验性性研究，病例数量相对较少，探究替罗非班的适宜用药方法尚需进行大样本、前瞻性、多中心的临床研究。

【点睛】替罗非班治疗支架辅助弹簧圈栓塞颅内动脉瘤围手术期支架内血栓形成安全有效。