阳极经颅直流电刺激联合多奈哌齐治疗卒中后认知障碍的疗效观察

王建晖，马静丽，王云龙，刘阳，司艳琴

卒中后认知障碍（post-stroke cognitive impairment，PSCI）是卒中后常见并发症之一，发生率可达20%～80%[1]。PSCI可进一步发展为痴呆[2]，严重影响患者的生活质量，缩短患者的生存时间，给家庭和社会带来沉重负担[3]。目前临床中针对PSCI患者的治疗手段疗效较局限，而阳极经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）是一种操作简单、无创伤、安全可靠、经济实用的新疗法，在改善卒中后言语功能、执行能力和记忆功能等方面具有较好的临床效果[4]。多奈哌齐作为第二代特异的可逆性胆碱酯酶抑制剂，能够改善患者的认知功能、日常生活能力，是目前治疗阿尔茨海默病的一线用药[5]。目前，将tDCS联合多奈哌齐用于改善PSCI的临床研究鲜有报道，本研究通过观察tDCS联合多奈哌齐对卒中后认知功能恢复的影响，旨在探索更优化的治疗方案。

1 对象与方法

1.1 研究对象 前瞻性连续纳入2019年10月-2020年9月在河南大学附属南石医院康复医学科收治的PSCI患者。本研究经河南大学附属南石医院医学伦理委员会批准（批准文号：2019-ICE-006），所有患者或家属均签署知情同意书。

纳入标准：①年龄40～75岁；②首发慢性卒中（脑出血、脑梗死），病情稳定；③符合《中国各类主要脑血管病诊断要点2019》[6]卒中诊断标准，以及《卒中后认知障碍管理专家共识》[1]中PSCI的诊断标准；④可以配合完成认知测试；⑤MoCA≤24分；⑥右利手。

排除标准：①蛛网膜下腔出血、TIA；②影像学检查证实脑外伤、脑部寄生虫、脑内肿瘤等可引起认知障碍的疾病；③卒中发病前已患有认知障碍相关疾病或存在认知障碍药物治疗史；④有酒精、药物依赖史，对胆碱类药物过敏；⑤有癫痫病史或近期有癫痫发作；⑥头部皮肤不完整、破损、感染，体内有金属植入物、起搏器或颅骨修补、缺损等tDCS治疗禁忌证；⑦严重心、肝、肾等躯体疾病。

1.2 资料采集 记录研究对象的一般资料，包括患者的年龄、性别、受教育程度、既往史（高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、饮酒）[7-8]、卒中类别、病程、入院时NIHSS评分[9]。其中吸烟定义为平均每天吸烟≥5支，持续至少1年；饮酒定义为平均每天酒精摄入≥24 g，持续或累积至少1年。

1.3 分组与治疗方法 采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组，两组患者均予基础药物治疗及常规康复训练，在此基础上，观察组予阳极tDCS联合多奈哌齐治疗，对照组予假刺激联合多奈哌齐治疗。基础药物治疗包括降压、降糖等有关危险因素的控制；常规康复训练包括认知功能训练、物理因子疗法、作业疗法及运动疗法，每种治疗1次/日，每次40 min，6次/周，连续治疗4周。两组均予盐酸多奈哌齐片（重庆植恩药业有限公司，国药准字H20010723，5 mg）口服，1次/日，每次5 mg，睡前服用，连续治疗4周。阳极tDCS干预：选用经颅电刺激仪（南京沃高医疗科技有限公司，VC-8000F型），该刺激仪有阴极、阳极两个电极，根据2016年国际临床神经生理学联盟制定的tDCS应用指南[10]，tDCS阳极刺激患侧大脑前额叶背外侧（顶中央沿矢状线上方8 cm，在此点作矢状线的垂直线，旁开6 cm），阴极置于对侧眶上缘部（若患者患侧头骨去骨瓣，则阴极刺激健侧大脑前额叶背外侧，阳极置于对侧肩部）。具体操作方法：将电极片用生理盐水浸湿，注意湿度适中，置于上述头部刺激部位，然后用头套将电极固定，刺激强度为2.0 mA，1次/日，每次20 min，6次/周，连续治疗4周。假刺激，即给予患者同样的电刺激，只进行正常显示，但不输出刺激信号，电极位置和治疗时间均与观察组相同。

1.4 评估标准 由经过统一培训并考核通过的两名康复医师（对分组不知情）在治疗前及治疗后4周分别进行下述评估。①MoCA[11]：该量表主要包括视空间与执行功能，命名、语言、注意力、延迟记忆、定向力及抽象思维能力。总分30分，正常值≥26分；如受教育年限短于12年，则在评分基础上加1分，以校正教育程度的偏差。②洛文斯顿作业疗法认知评定量表（Loewenstein occupational therapy cognitive assessment，LOTCA）[12]：该量表包括定向、视知觉、空间知觉、动作运用、视运动组织时间、思维操作、注意力及专注力，总分88分，评分越高表明认知功能越佳。③Rivermead行为记忆测验（Rivermead behaviour memory test，RBMT）[13]：该量表主要包括记住姓名、记住约定、图片回忆等12个项目，总分24分，评分越高表明记忆功能越佳。④改良Barthel指数（modified Barthel index，MBI）[14]：该量表包括日常生活能力的10个方面，分为5个等级，正常100分；≥60分，生活基本自理；41～59分，中度功能障碍，生活需要帮助；21～40分，重度功能障碍，生活依赖明显；≤20分，生活完全依赖。

1.5 统计学方法 采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。计数资料用率（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。计量资料符合正态分布的以表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；不符合正态分布的以M（P25～P75）表示，采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 研究过程中由于患者依从性及家庭经济等因素，观察组脱落6例，对照组脱落4例，最终纳入患者80例，其中观察组39例，对照组41例。两组患者年龄、性别、受教育程度、既往史、卒中类别、病程及入院NIHSS评分比较，差异均无统计学意义（表1）。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组治疗前后各量表评分比较 治疗前，两组MoCA、LOTCA、RBMT、MBI评分差异无统计学意义。治疗后，组内比较结果显示，观察组MoCA、LOTCA、RBMT、MBI评分均高于治疗前（均P＜0.001）；对照组MoCA（P＜0.001）、LOTCA（P=0.020）、MBI（P＜0.001）评分高于治疗前，而RBMT评分与治疗前差异无统计学意义。通过进一步组间比较发现，治疗后观察组MoCA、LOTCA、RBMT、MBI评分均高于对照组，差异有统计学意义（表2）。

表2 两组治疗前后各量表评分比较[单位：分]

2.3 两组治疗前后MoCA子项评分比较 治疗前，两组MoCA子项评分差异无统计学意义。治疗后，组内比较结果显示，观察组执行力（P＜0.001）、命名（P=0.001）、语言（P=0.001）、注意力（P=0.001）、延迟记忆（P＜0.001）、抽象思维（P=0.001）项目评分高于治疗前，而定向力单项评分与治疗前差异无统计学意义；对照组执行力（P=0.003）、语言（P=0.002）、注意力（P=0.001）、延迟记忆（P=0.002）、抽象思维（P＜0.001）项目评分高于治疗前，但命名和定向力项目评分与治疗前差异无统计学意义。通过进一步组间比较发现，治疗后观察组语言、延迟记忆、定向力项目评分高于对照组，差异有统计学意义（表3）。

表3 两组治疗前后MoCA子项评分比较[单位：分]

3 讨论

PSCI严重影响着卒中患者的康复进程，同时《卒中后认知障碍管理专家共识》指出，对卒中患者进行及时的认知损害评估，并及早采取综合干预是提高卒中康复管理质量的重要环节[1]，应将PSCI纳入卒中后综合管理体系中。

多奈哌齐是第二代可逆性中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂，主要机制是通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，降低突触间隙乙酰胆碱的分解速度，进而提高乙酰胆碱水平，改善患者认知功能[15]。黄丹等[16]在多奈哌齐联合脑心通胶囊治疗脑梗死后认知障碍的临床研究证实，多奈哌齐可用于治疗PSCI，改善患者的认知功能和日常生活自理能力。另有研究发现多奈哌齐改善患者认知障碍所需用药时间较长，疗效有限，且长期用药存在一定不良反应[17]。因此，探寻更加安全有效的治疗方案，始终被临床和科研工作者所关注。

tDCS通过颅内电流的强弱提高或降低神经元细胞的兴奋性，引起大脑功能性改变，从而改善患者的认知功能[18]。tDCS对皮质兴奋性调节的基本机制是依据刺激的极性不同而引起静息膜电位超极化或者去极化的改变。进行阳极刺激时，电流引起静息膜电位的去极化，去极化提高了神经元细胞的兴奋性，并允许神经元细胞进行更多的自发放电；进行阴极刺激时，电流引起静息膜电位的超极化，对神经元细胞的活动起到抑制作用[19]。阳极tDCS刺激PSCI患者患侧前额叶背外侧后，认知功能可获得一定程度改善。对脑的解剖学研究发现，前额叶主要有众多的皮层间和皮层下纤维互相联系组成，调控诸多方面认知功能，包括注意力、工作记忆、逻辑推理、思维等[20]。阳极tDCS刺激大脑皮质，能够促使N-甲基-D天冬氨酸受体的表达，提高突触的可塑性，增强前额叶皮质与其相关脑功能区的联系，提高信息处理的综合能力[21-23]。相关研究表明，对左侧前额叶背外侧进行刺激可以提高工作记忆水平，对右侧前额叶背外侧进行刺激可以同时提高工作记忆和情节记忆水平[24]。本研究结果也显示，观察组患者MoCA、LOTCA、RBMT、MBI评分均高于治疗前和对照组，MoCA子项中语言、延迟记忆、定向力评分亦高于对照组，提示阳极tDCS联合多奈哌齐治疗PSCI，在改善患者认知功能、记忆水平及日常生活能力方面效果更佳。

综上所述，阳极tDCS联合多奈哌齐可在短期内改善PSCI患者的认知功能、记忆水平及日常生活能力。本研究还存在一定的局限性，如本研究仅对PSCI的临床疗效进行观察，对其潜在作用机制及作用原理尚未探讨，还需结合功能影像学检查或通过实验室基础研究进一步探讨其作用机制，并且对于认知障碍患者的研究应延长观察周期，以证实本研究结果的长期疗效。

【点睛】本研究探讨了阳极tDCS联合多奈 齐治疗PSCI的临床疗效，研究结果显示阳极tDCS联合多奈 齐可在短期内改善PSCI患者的认知功能、记忆水平及日常生活能力。