下丘脑-垂体-肾上腺轴功能与颅脑损伤预后研究

郐国虎 刘 杰 蒋 伟(通讯作者)

(1 武汉科技大学附属天佑医院神经外科，湖北 武汉 430000；2 湖北省大冶市人民医院神经外科；3 华中科技大学同济医学院附属同济医院神经外科)

下丘脑-垂体-肾上腺轴(Hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HAP轴)主要通过下丘脑合成分泌,可促进腺垂体分泌肾上腺皮质激素,从而调节糖皮质激素皮质醇的分泌；HPA轴可平衡机体内环境,当内环境失衡时,可作出应激反应，以提高机体免疫力[1]。而颅脑损伤(traumatic brain injuries,TBI)很容易引起HAP轴功能障碍，导致部分患者血清皮质醇水平不足，从而影响到患者的预后[2]。本研究拟探讨HPA轴功能障碍对TBI患者临床结局的影响，现报告如下。

临床资料

1 一般资料：收集2018年1月-2019年12月在武汉科技大学附属天佑医院住院的40例TBI患者资料为研究对象,其中男25例，女15例；年龄21-56岁，平均年龄(42.37±9.09)岁；按照格拉斯哥昏迷评分(GCS)将其又分为轻型20例(GCS13-15分)，中型12例(GCS9-12分)，重型8例(GCS3-8分)。入组患者均符合下列标准[3]：未服用任何已知会影响HPA轴的药物，此外，排除怀孕、酒精滥用或有精神障碍史需要进行精神病学干预等因素，预计存活时间>15天。

2 方法：所有患者均进行过夜小剂量地塞米松抑制试验，其方法为[4]，首先检测第3天早晨8:00血清皮质醇，然后于当晚23:00口服1mg地塞米松，于次日晨8:00复测血清皮质醇水平。样本采用瑞士罗氏电化学发光检测系统及美国SIEMENS皮质醇测定试剂盒进行检测。若患者服用地塞米松后血清皮质醇下降≥50%，表明HPA轴功能良好；反之则表明HPA轴功能障碍[5]。本研究经笔者所在医院伦理委员会审核批准，患者家属均签署知情同意书。

3 观察指标：(1)患者住院时间。(2)患者肺部感染情况。(3)随访3个月时格拉斯哥预后(GOS)评分，GOS评分标准:恢复良好5分,轻中度残疾为4分,重度残疾为3分,植物生存为2分,死亡为1分。

5 结果

5.1 TBI损伤分型与HAP轴功能关系：HAP轴良好组28例，HAP轴功能障碍组12例。其中在轻型TBI中，HAP轴功能障碍10%(2/20)；中型TBI中，HAP轴功能障碍33.33%(4/12)；重型TBI中，HAP轴功能障碍75%(6/8)。以上3组之间进行比较，差异具有统计学意义(x2=15.65，P<0.01)，以上结果表明，TBI严重程度越高，HAP轴功能障碍发生率越高。

5.2 HAP轴功能与住院时间关系：轻、中、重型TBI患者住院时间分别为(7.85±2.90)、(19.42±4.72)、(49.12±7.72)天。根据不同TBI分型，HAP轴良好组住院时间均短于HAP轴功能障碍组，差异具有统计学意义(P值分别为0.013，0.002,0.012)。见表1。

表1 HAP轴功能与住院时间关系

5.3 HAP轴功能与肺部感染关系：HAP轴功能良好组肺部感染发生在不同TBI中分别为：轻型0%(0/2)，中型0%(0/4)，重型50%(1/2)；HAP轴功能障碍组肺部感染发生在不同TBI中分别为：轻型5.56%(1/18)，中型例25%(2/8)，重型100%(6/6)，采用趋势检验进行统计学分析结果表明，HAP轴功能障碍组肺部感染发生率高于HAP轴功能良好组(x2=21.3778, P=0.0000)。

5.4 HAP轴功能与预后关系 对所有患者随访3个月时进行GOS评分。HAP轴良好组(4.78±0.41)与HAP轴功能障碍组(3.08±0.76)GOS评分进行比较，差异具有统计学意义(t=9.2028,P=0.0000)。

讨 论

TBI是世界上导致死亡和残疾的主要原因之一，据估计，每年有150万人死于TBI，是目前所面临的重大公共卫生问题,该类患者良好预后完全依赖于各个环节合理治疗方案的实施，从急诊室、监护室、手术室及术后管理等方面的处理，贯穿始终，上述环节对于患者神经功能恢复缺一不可[6]，HAP轴功能是否完好对于判定TBI预后已有研究证实其作用，目前的研究[1-2,5]支持HAP轴良好者其预后是由于HAP轴功能障碍者。正是因为HAP轴功能可判定预后，所以在临床工作中对于那些HAP轴功能障碍者，需要引起临床重视，采取积极合理的临床治疗，从而为临床治疗提供决策。

正常或应激状态下，血清皮质醇的分泌严格受腺垂体促肾上腺皮质激素(ACTH)调控，两者在血浆中的水平相平行。ACTH的分泌调节受到下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的促进作用和血中糖皮质激素水平的负反馈调节。各种应激刺激作用于中枢神经系统的不同部位，最后通过神经递质将信息汇集到CRH神经元，使其肾上腺皮质激素细胞分泌ACTH。在正常人群中，健康人的血清皮质醇日分泌量在40-80μmol之间，其浓度在早晨及白天减少，晚上又增加，有明显的昼夜节律，但在昏迷、睡眠功能障碍、中枢神经系统病变等患者中，这种昼夜节律会发生异常。当患者暴露在各种有害或潜在有害的刺激下时，机体会产生应激，从而导致ACTH分泌增加，从而引起血清皮质醇浓度升高，而皮质醇水平通常在几分钟内对压力作出反应，但当应激状态下皮质醇水平缺乏时，多由于HAP轴功能障碍，这种应激可能引起低血压、休克和死亡[7]。在TBI患者中，虽然有较多研究认为[7-9]血清皮质醇浓度与损伤严重程度呈正相关，但是很容易发生皮质醇水平缺乏。Chen, X等[2]对140例TBI患者研究表明，因为地塞米松抑制试验是评估HAP轴功能和诊断TBI患者皮质醇激素是否存在不足的试验[10]，当在不同TBI进行地塞米松抑制试验时，皮质醇水平缺乏发生率分别为：轻型5.6%(3/54)、中型22.5%(9/40)、重型52.2%(24/46)，该研究提示TBI损伤越重，皮质醇激素不足发生率越高，而本研究提示在轻型TBI中，HAP轴功能障碍10%(2/20)；中型TBI中，HAP轴功能障碍33.33%(4/12)；重型TBI中，HAP轴功能障碍75%(6/8)，表明TBI严重程度越高，HAP轴功能障碍发生率越高。之所以TBI患者容易发生皮质醇激素不足，HPA轴的结构性损伤可能是导致其发生的根本原因，因为HPA功能障碍主要源自TBI患者的下丘脑或垂体功能不全，而不是肾上腺功能不全[11]。赵文生等[1]对72例TBI患者研究表明，HAP轴良好组不同TBI中，患者住院时间、肺部感染发生率及GOS评分均优于HAP轴障碍组，差异有统计学意义(P<0.05)；金卫篷等[5]研究发现肺感染发生率随TBI程度递增(2=17.289,P<0.01)，HPA 轴功能障碍组的肺感染发生率明显高于HPA轴功能良好组,差异有统计学意义(P<0.05)，HPA轴功能良好组平均住院时间较HPA轴功能障碍组短(t=-4.448,P<0.01)且GOS评分均值高于HPA轴功能障碍组(t=5.441,P< 0.01)。而本研究结果表明，HAP轴良好组住院时间均短于HAP轴功能障碍组，差异具有统计学意义(P值分别为0.013，0.002,0.012)。HAP轴功能障碍组肺部感染发生率高于HAP轴功能良好组(x2=21.3778, P=0.0000)。HAP轴良好组(4.78±0.41)与HAP轴功能障碍组(3.08±0.76)GOS评分进行比较，差异具有统计学意义(t=9.2028,P=0.0000)，与以上研究基本一致[1,5]。之所以HAP轴功能良好组预后较优，其具体机制还不清楚[7]，可能是由于创伤后HAP轴被激活，对机体可以起到保护作用[12]。

综述所述，对于TBI患者，HAP轴功能可影响患者预后，应该重视对HAP轴评估，从而早期判定患者病情，以便尽早做出最佳治疗决策，从而改善患者临床结局。但是本研究的局限在于样本量较小，其临床效果还需要更大样本量进一步支持。