曲前列尼尔治疗重症肺动脉高压患者的有效性和安全性研究

罗勤，李欣，张毅，赵智慧，赵青，晏露，熊长明，柳志红

肺动脉高压是肺血管阻力进行性升高，最终导致右心扩张、右心衰竭甚至死亡的一组疾病或临床综合征[1]。重症肺动脉高压死亡率高，法国注册登记研究显示入住重症监护病房的肺动脉高压患者，死亡率高达41%[2]。2015 年欧洲肺动脉高压指南指出，对于肺动脉高压WHO 功能Ⅳ级的重症患者，推荐应用包括静脉前列环素的联合药物方案[3]。依前列醇是第一个证实可以改善重症肺动脉高压患者短期生存的药物[4]，但由于其半衰期短、需要持续静脉注射，导管相关的感染风险等原因使其应用受限，更重要的是其未在国内上市。曲前列尼尔也是一种前列环素，其半衰期较长，为4.5 h，室温状态下能保持稳定，可通过静脉或皮下给药，但目前说明书中的常规给药方法不适用于重症患者。优化其给药方法对于国内重症肺动脉高压患者救治具有重要意义。本研究目的是观察中国医学科学院阜外医院曲前列尼尔滴定方案在重症肺动脉高压患者救治中的疗效和安全性。

1 资料与方法

研究对象：连续入选2014 年10 月至2019 年6 月我院肺血管病中心诊断为重症肺动脉高压且同意应用曲前列尼尔（联合治疗公司，美国。进口药品注册证号：H20140305）的162 例患者。观察我院曲前列尼尔给药方法治疗重症肺动脉高压患者的有效性和安全性。入选标准：WHO 第一或第四大类肺动脉高压，N 末端B 型利钠肽原（NT-proBNP）＞2 000 ng/L，右心室明显扩大的患者[右心室舒张末期前后径/左心室舒张末期前后径（RVEDd/LVEDd）≥1]。

给药方法：曲前列尼尔起始外周静脉持续泵入，达到目标剂量后逐渐改为皮下持续泵入。起始剂量：1.25 ng/（kg·min）起始，根据患者血压情况每24 h递增1.25～2.50 ng/（kg·min）（1 次或分次）；目标剂量：患者症状明显缓解，包括呼吸困难、心慌、水肿、食欲等右心衰竭明显改善时停止加量。

资料收集：收集患者用药前（基线）、出院时和3 个月复查时的WHO 功能分级、血压、心率、血清NT-proBNP、总胆红素、超声心动图、6 分钟步行距离、心肺运动试验和右心导管等指标。同时收集患者用药过程中全身不良反应：头晕、脸红、恶心、呕吐、腹泻、下颌痛等。局部不良反应：外周静脉穿刺处（穿刺处疼痛、血栓性静脉炎）；皮下泵入穿刺处（局部红肿、疼痛、出血、感染）。

统计学方法：采用SPSS25.0 统计软件进行数据分析。连续变量以均数±标准差表示，分类变量以百分比表示。根据数据是否服从正态分布采用配对t检验或非参数检验来比较患者使用曲前列尼尔后与基线的生化指标，6 分钟步行距离及峰值氧耗量等差异。采用方差分析比较入院、出院和复查三个时间点各指标的变化。曲前列尼尔治疗初治患者和经治患者效果比较采用重复测量的方差分析比较两组患者在不同时间点指标的变化是否存在差异。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 162 例肺动脉高压患者基线资料（表1）

表1 162 例肺动脉高压患者的基线资料

共入选162 例肺动脉高压患者，其中WHO 第一大类肺动脉高压患者148 例，WHO 第四大类肺动脉高压患者14 例。45 例患者为新诊断的初治肺动脉高压，117 例患者为经治肺动脉高压（59 例合用5 型磷酸二酯酶抑制剂，19 例合用内皮素受体拮抗剂，39 例合用5 型磷酸二酯酶抑制剂+内皮素受体拮抗剂）。

2.2 曲前列尼尔的使用情况

曲前列尼尔平均剂量为（16.6±3.1）ng/（kg·min），初治患者和经治患者剂量差异无统计学意义[（16.8±4.7）ng/（kg·min）vs.（16.3±4.2）ng/（kg·min），P＞0.05]，平均滴定时间为（7.0±2.3）d。

2.3 患者转归

住院期间1 例新诊断特发性肺动脉高压患者给予曲前列尼尔静脉治疗后心力衰竭缓解，突发心率减慢、血压降低，经抢救无效死亡；1 例为特发性肺动脉高压晚期患者，末次住院发现合并肺栓塞，入院后第3 天猝死；余160 例患者心力衰竭症状均明显缓解出院。

2.4 曲前列尼尔治疗后心力衰竭指标变化情况（表2）

表2 曲前列尼尔治疗后160 例患者NT-proBNP、总胆红素水平和RVEDd/LVEDd 的变化

存活的160 例患者出院时和3 个月复查时NTproBNP 及总胆红素较基线明显减低，3 个月复查时RVEDd/LVEDd 较基线水平明显减低，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。3 个月复查时NT-proBNP水平、总胆红素水平及RVEDd/LVEDd 与出院时差异均无统计学意义。

2.5 曲前列尼尔治疗后出院时和3 个月复查时各参数的变化（表3）

表3 曲前列尼尔治疗过程中各指标的变化（±s）

与出院时比较，3 个月复查时心率、谷氨酸氨基转移酶、尿酸和RVEDd/LVEDd 明显降低，6 分钟步行距离、峰值氧耗量明显升高，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。血压、血红蛋白、血小板计数、肝肾功能、肺动脉收缩压，差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

2.6 曲前列尼尔治疗初治患者和经治患者效果比较（图1）

图1 曲前列尼尔治疗初治患者和经治患者效果比较

初治患者NT-proBNP、总胆红素和RVEDd/LVEDd 在各个时间点均低于经治患者，差异并没有随着时间的增加而增大（交互项P＞0.05），两者相较于基线的改变量差异无统计学意义。

2.7 不良反应发生情况

无静脉炎发生。不良反应表现为恶心52 例（32.1%）、皮下局部注射部位疼痛48 例（29.6%），红肿20 例（12.3%），腹泻18 例（11.1%）、头晕6 例（3.7%）、下颌疼痛3例（1.9%）和皮肤改变2例（1.2%）。经对症处理3～7d 后好转，无患者因不良反应而停药。

3 讨论

本研究为单中心观察性队列研究，旨在探究阜外医院曲前列尼尔滴定方案在重症肺动脉高压患者救治中的疗效和安全性。结果显示静脉应用曲前列尼尔转为皮下泵入患者在接受阜外医院给药方案后，短期内即能改善心腔结构，提示心力衰竭的指标如心率、NT-proBNP、总胆红素、尿酸等也得到了明显改善，且对血常规及肝肾功能无明显影响，没有患者因不良反应而停药。

NT-proBNP 是反应右心室功能不全的良好的无创指标，是肺动脉高压患者死亡的独立预测因子[5]。尿酸水平与肺动脉高压患者右心室功能不全严重程度相关[6]，还有荟萃分析显示高尿酸血症与肺动脉高压严重程度及预后相关[7]。重度右心衰竭，肝脏淤血，胆红素升高，是肺动脉高压死亡的危险因素，经靶向药物治疗后NT-proBNP 和胆红素水平升高与死亡率升高相关[8]。本研究显示静脉用曲前列尼尔可以明显改善住院期间心率、NT-proBNP、总胆红素和尿酸等提示右心衰竭的指标，并在治疗3 个月后复查仍较基线明显改善。

重症肺动脉高压患者由于肺血管阻力增加，右心室后负荷增加，右心室心腔扩大，导致室间隔左移，左心室受压变小，任何引起心跳加快和回心血量减少的因素都可以使室间隔进一步向左移位，导致左心室舒张末期容积进一步下降，而发生循环衰竭。在既往没有靶向药物的年代，对我院重症肺动脉高压患者分析发现[9]：患者一旦病情恶化开始抢救至宣布临床死亡时间为5.5 h。因此，对于右心室明显扩大，左心室受压变小的患者（尤其是RVEDd/LVEDd ≥1）需治疗前移，强化靶向药物治疗，改善心腔结构以减少猝死风险。本研究显示重症肺动脉高压患者经静脉应用曲前列尼尔后，出院时复查超声心动图即可见RVEDd/LVEDd 明显减小，心腔结构改善。近期发表的文章也显示，对于重度肺动脉高压患者，初始联合曲前列尼尔、他达拉非及安立生坦以及序贯联合曲前列尼尔治疗后，超声心动图RVEDd 及右心室面积明显减小，心腔结构明显改善[10]。

早前一项多中心开放标签研究显示，曲前列尼尔持续静脉注射12 周后，6 分钟步行距离可以改善82 m[11]。后续的研究表明，曲前列尼尔对于运动耐量的改善可以持续到第48 周，且在初治患者（直接采用曲前列尼尔治疗）中6 分钟步行距离较基线改善了125 m，但在经治患者（序贯联合应用曲前列尼尔治疗）中，6 分钟步行距离较基线变化不大[12]。也就是说，初治患者较经治患者获益更大，提示我们应及早应用曲前列尼尔。与此前随机对照研究[12-13]结果相似，本研究显示曲前列尼尔治疗3 个月后6分钟步行距离及峰值氧耗量明显改善。但本研究发现，初治患者和经治的患者相比，6 分钟步行距离和峰值氧耗量改善程度未见明显差异。本研究和前述研究[12]的差异可能是研究人群不同导致的，前述研究的经治患者，采用的是静脉应用依前列醇；而本研究中的经治患者采用均为口服靶向药物。

McLaughlin 等[13]在一项开放标签的试验中观察25 例特发性肺动脉高压患者曲前列尼尔静脉转为皮下使用的有效性及安全性，150 min 内曲前列尼尔剂量增至10 ng/（kg·min），其中5 例（占研究人群的25%）接受皮下输注的患者由于无法耐受的不良事件而终止研究。相比之下，在本研究纳入的162 例患者中无患者因不良反应而停药。我们考虑有两个原因使我们的给药方案不良反应较少。第一，我们首先是起始小剂量外周静脉持续泵入，再逐渐滴定增加剂量[每24 h 递增1.25～2.50 ng/（kg·min）（1 次或分次）]，使患者有一个适应的过程。第二，我们先通过静脉应用曲前列尼尔，尽快改善患者右心功能，促进药物吸收，避免了药物在皮下应用时堆积在注射部位，降低了不良反应发生的概率。

综上，我们的结果表明：通过起始小剂量外周静脉持续泵入，再逐渐滴定增加剂量，最后转皮下持续泵入的给药方法，曲前列尼尔能被患者很好的耐受，且能明显改善重症肺动脉高压急性期的NTproBNP 以及心腔结构，在接受治疗后的第3 个月时运动耐量仍有持续改善。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突