基于血小板功能和基因检测的个体化抗血小板治疗进展

王迪综述，沈成兴审校

目前冠心病仍然是全球发病率和死亡率的主要原因[1]。在我国，冠心病的发病率和死亡率亦在逐年上升，严重威胁人类健康[2]。急性冠状动脉综合征（ACS）是导致冠心病患者死亡最主要的原因，其主要发病机制是斑块破裂继发血栓形成[3]。血小板具有黏附、活化、聚集、释放和收缩等功能，在血栓形成中扮演重要角色[4]。因此，临床上无论是选择药物保守治疗还是再灌注治疗，抗血小板治疗已然成为ACS 治疗的基石。从上个世纪80 年代确立阿司匹林在急性心肌梗死治疗中的地位起，到双联抗血小板治疗（DAPT）的发展，再到新型抗血小板药物的探索，临床上越来越多的抗血小板药物可供我们选择。但是，同一种抗血小板药物应用于不同患者所产生的效应却有所不同，这就是血小板反应多样性（VPR）。血小板反应性高者（血小板活性抑制不足），缺血事件发生率高；血小板反应性低者（血小板活性抑制过多），则可能引发高出血风险[5-6]。

传统的抗血小板药物阿司匹林和氯吡格雷均存在VPR[7-8]。从药代动力学角度来讲，新型抗血小板药物普拉格雷和替格瑞洛或可减少或避免VPR[9]。但研究表明，替格瑞洛、普拉格雷治疗后也有一定比例的VPR[10]。目前，VPR 的机制尚未完全阐明，受多种因素的影响。因此，血小板功能和基因检测已逐步用于指导临床个体化抗血小板治疗，这有可能提高抗血小板治疗的安全性和有效性。令人遗憾的是，尽管既往多项研究[11-16]聚焦血小板功能和基因检测指导下个体化抗血小板治疗对临床结局的影响，但两者相关性尚不明确。因此，国内外指南与共识对血小板功能和基因检测的推荐不一。本文就血小板功能和基因检测指导下个体化抗血小板治疗的国内外相关指南与共识以及最新临床研究作一综述。

1 国内外相关指南与共识

2013 年美国心脏病学会基金会/美国心脏协会（ACCF/AHA）ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）管理指南[17]指出，在STEMI 急性期，血小板功能和基因检测对氯吡格雷代谢的筛查作用尚不明确，尤其是对于P2Y12受体抑制剂的转换。2014 年AHA/美国心脏病学会（ACC）非ST 段抬高型ACS 管理指南[18]认为，血小板高反应性能增加支架置入患者缺血事件发生率，但是根据常规血小板功能检测调整抗血小板治疗策略并不能减少缺血风险；同样，常规基因检测也并无获益，因此不予推荐。2015 年欧洲心脏病学会（ESC）非ST 段抬高型ACS 管理指南[19]建议，停用P2Y12受体抑制剂后，可考虑血小板功能检测，以缩短冠状动脉旁路移植术（CABG）时间窗（IIb，B）；同时指出，基因检测指导对个体化治疗的作用以及对临床结局的影响有待明确。2016 年ACC/AHA 冠心病DAPT 指南[20]提到，目前为止，尚无随机对照研究证明常规血小板功能和基因检测指导下P2Y12受体抑制剂治疗可改善临床结局，因此，不推荐常规血小板功能和基因检测。2016 年中国非ST 段抬高型ACS诊治指南[21]明确提出，对常规血小板功能和基因检测不予推荐。2017年ESC/欧洲心胸外科协会（EACTS）冠心病DAPT 指南[22]同样不推荐常规血小板功能和基因检测用于调整DAPT，但在检测结果可能改变治疗策略的特殊情况下（如反复发生不良事件的患者）可考虑；之前正接受DAPT 而等待CABG 的患者也可考虑行血小板功能和基因检测。2018 年ESC/EACTS心肌血运重建指南[23]不推荐常规血小板功能和基因检测用于经皮冠状动脉介入治疗（PCI）支架置入术后DAPT 调整和升阶治疗，以下三种情况可考虑行血小板功能和基因检测：（1）DAPT 降阶治疗；（2）监测治疗依从性；（3）获取PCI 术后单个患者预后信息。2018年中国ACS 非血运重建患者抗血小板治疗专家共识[24]明确指出，不推荐常规血小板功能和基因检测；但对需要更换P2Y12受体抑制剂的患者，可检测血小板功能以指导P2Y12受体抑制剂的转换。2017 年ESC急性STEMI 管理指南[25]和2019 年中国急性STEMI诊治指南[26]均未提及常规血小板功能和基因检测。综上所述，我们不难发现，目前仍缺乏大型临床研究证据，支持基于血小板功能和基因检测的抗血小板治疗能够改善临床结局。下面介绍近期发布的大型临床研究，这些研究既有对当前指南与共识的挑战，同时加深了血小板功能和基因检测指导下抗血小板治疗可行性及其带来的临床获益的理解。

2 基于血小板功能检测的个体化抗血小板治疗

2.1 血小板功能检测方法

目前，VPR 的机制尚未完全阐明，受遗传、细胞及临床等多种因素的影响[6-7,27]。因此，临床上，血小板功能检测方法[28-31]呈现多样化，但尚不成熟，各有千秋，在这里不做一一赘述，现将血小板功能不同检测方法总结于表1。基于这些检测方法，近些年国内外相继发布了多项血小板功能检测指导下个体化抗血小板治疗的临床研究[32-35]。

表1 血小板功能检测不同方法比较

2.2 最新临床研究

2016 年发表在柳叶刀杂志上的ANTARCTIC研究[32]，是一项多中心、开放标签、双盲、随机对照、优效性研究，旨在探讨基于血小板功能检测（VerifyNow）的抗血小板治疗对接受支架置入的老年ACS 患者临床结局的影响。纳入977 例接受PCI 的老年ACS 患者，随机分为血小板功能检测组和常规治疗组。血小板功能检测组接受普拉格雷（5 mg，qd）治疗14 d 后，行血小板功能检测，根据检测结果调整用药：血小板高反应性者，增加普拉格雷剂量至10 mg，血小板低反应性者，换用氯吡格雷（75 mg，qd）；治疗14 d 后，再次行血小板功能检测，必要时调整用药；常规治疗组给予普拉格雷（5 mg，qd）维持治疗。主要终点为心血管死亡、心肌梗死、脑卒中、支架内血栓形成、紧急血运重建和出血学术研究联合会（BARC）2、3、5 级出血组成的复合终点。随访1 年后，结果显示：血小板功能检测组和常规治疗组主要终点差异无统计学意义（28% vs.28%，HR=1.003，95%CI：0.78～1.29，P=0.98），出血事件发生率在两组间差异亦无统计学意义（HR=1.040，95%CI：0.78～1.4，P=0.77）。该研究表明，血小板功能检测指导下抗血小板治疗并不能改善老年ACS 患者临床结局。研究者指出，目前许多中心仍在应用血小板功能检测，国际指南仍然推荐对高风险患者进行血小板功能检测，但该研究结果并不支持这种临床实践和这些推荐。

2017 年ESC 大会上重磅推出的TROPICALACS 研究[33]，是一项由研究者发起的，随机、开放标签、评估者盲法的研究。该研究目的在于探讨血小板功能检测指导下早期抗血小板降阶治疗（普拉格雷改为替格瑞洛）的有效性和安全性。研究共纳入2 610 例生物标志物阳性，成功接受PCI 且拟术后应用DAPT 12 个月的ACS 患者，随机分为降阶治疗指导组和对照组。降阶治疗指导组出院后服用普拉格雷（10 mg 或5 mg,qd）7 d+氯吡格雷（75 mg,qd）7 d，然后行血小板功能检测，根据检测结果调整用药：血小板高反应性者，改为服用普拉格雷11.5 个月；无血小板高反应性者，继续服用氯吡格雷11.5 个月，对照组出院后服用普拉格雷（10 mg 或5 mg,qd）14 d，然后行血小板功能检测，无论检测结果如何，均继续服用普拉格雷。主要终点为12 个月内净临床事件（心血管死亡、心肌梗死、脑卒中或BARC ≥2 级出血组成的复合终点）。结果显示：降阶治疗指导组和对照组主要终点事件的发生率分别为7%和9%（非劣效性P=0.004，HR=0.81,95%CI：0.62～1.06，优效性P=0.12）；尽管早期降阶治疗，但同对照组相比，降阶治疗指导组并未增加心血管死亡、心肌梗死和脑卒中的复合风险（3% vs.3%，非劣效性P=0.0115）；两组BARC ≥2 级出血事件发生率差异无统计学意义（5% vs.6%，HR=0.82，95%CI：0.59～1.13，P=0.23）。因此，该研究表明，血小板功能检测指导下抗血小板降阶治疗在PCI 术后1 年净临床获益方面不劣于普拉格雷标准治疗。作者认为，对于行PCI 的ACS 患者，早期抗血小板降阶治疗是一种可替代的方案。

由中国医学科学院阜外医院唐熠达教授牵头的CREATIVE 研究[34]，是一项单中心、非盲、头对头、随机对照研究。该研究应用血栓弹力图从9 741例PCI 术后患者中筛选出1 078 例氯吡格雷低反应患者，随机分为标准治疗组（氯吡格雷75 mg，qd ＋阿司匹林100 mg，qd）、加倍剂量组（氯吡格雷150 mg，qd ＋阿司匹林100 mg，qd）和三联治疗组（氯吡格雷75 mg，qd ＋阿司匹林100 mg，qd ＋西洛他唑100 mg，bid）。主要终点为PCI 术后18 个月的主要不良心脑血管事件（MACCE，定义为全因死亡、心肌梗死、靶血管血运重建和脑卒中组成的复合终点），安全终点为BARC 1、2、3、5 级出血。结果显示：三组主要终点发生率分别为14.4%、10.6%和8.5%（标准治疗组vs.加倍剂量组，HR=0.72，95%CI：0.474～1.094，P=0.124；标准治疗组 vs.三联治疗组，HR=0.55，95%CI：0.349～0.866，P=0.009）；在大出血事件发生率方面，加倍剂量组和三联治疗组同标准治疗组相比差异均无统计学意义（加倍剂量组 vs.标准治疗组，3.34% vs.1.93%,HR=1.734，95%CI：0.683～4.405，P=0.133；三联治疗组vs.标准治疗组，2.53% vs.1.93%，HR=1.310，95%CI：0.488～3.518，P=0.24）。该研究表明，对于氯吡格雷低反应患者，联合西洛他唑的强化抗血小板策略能够明显改善高血栓风险患者临床结局，且不增加主要出血风险。

3 基因检测指导下个体化抗血小板治疗

3.1 细胞色素2C19（CYP2C19）基因多态性

细胞色素P450（CYP450）是一种参与肝脏药物代谢的重要酶，包括CYP1A2、CYP3A5、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19等多个亚家族。其中，CYP2C19在氯吡格雷体内由无活性前体药物转化为活性物质过程中发挥主要作用。因此，CYP2C19基因多态性与氯吡格雷的VPR 有关。CYP2C19*2或CYP2C19*3任何一种基因突变都会使之丧失活化氯吡格雷能力，从而引起较高比例的支架内血栓形成等不良心血管事件风险，而CYP2C19*17突变则会增强其活化氯吡格雷的作用，从而降低缺血事件风险[36]。从理论上来看，CYP2C19基因检测指导临床个体化抗血小板治疗的前景广阔。但事实是否如此，通过回顾一下几项最新的大型前瞻性临床研究来一探究竟。

3.2 最新临床研究

由意大利帕尼尔大学Diego Ardissino 教授牵头的PHARMCLO 研究[37]，是一项多中心、前瞻性、随机对照研究，研究共纳入888 例ACS 患者，旨在探讨基于基因检测的个体化抗血小板治疗对临床预后的影响。患者被随机分为药物基因组学治疗组和标准治疗组。基因组学治疗组中，根据临床指标和基因检测（ABCB1、CYP2C19*2或CYP2C19*17）给予口服P2Y12受体抑制剂（氯吡格雷或普拉格雷或替格瑞洛），标准治疗组仅根据临床特征进行抗血小板治疗（氯吡格雷或普拉格雷或替格瑞洛）。主要终点为心血管死亡、首次非致死性心肌梗死、首次非致死性脑卒中和BARC 3～5 级出血组成的复合终点。随访12 个月，结果显示：基因组学治疗组和标准治疗组主要终点事件发生率分别为15.9%和25.9%（HR=0.58，95%CI：0.43～0.78，P＜0.001）。同标准治疗组相比，基因组学治疗组缺血事件发生率显著降低（21.4% vs 13%，HR=0.57，95%CI：0.41～0.80，P＜0.001），出血事件发生率亦较低，但并无统计学差 异（4.2% vs 6.8%，HR=0.62，95%CI：0.35～1.10，P=0.1）。虽然该研究因伦理问题被提前终止，但该研究表明，个体化抗血小板治疗可以减少ACS 患者缺血及出血事件。

2018 年ACC 大会重磅发布的ADAPT-PCI 研究[38]，是一项随机、前瞻性、重实效、开放标签研究，研究共纳入接受PCI 支架置入的ACS 或稳定性冠心病患者504 例，主要目的在于探讨CYP2C19基因对PCI 术后抗血小板治疗处方的影响。患者被随机分为基因快速检测组和常规治疗组。基因快速检测组中，主治医生综合基因检测指导的抗血小板治疗建议（CYP2C19*2或CYP2C19*3基因携带者服用替格瑞洛或普拉格雷，非携带者服用氯吡格雷）和临床因素推荐口服P2Y12受体抑制剂，常规治疗组中，主治医生则根据临床经验选择抗血小板药物。平均随访（16.4±7.8）个月。主要终点为每组中服用普拉格雷和替格瑞洛的患者比例，次要终点包括接受基因检测指导建议的患者比例，主要不良心血管事件（MACE，定义为心血管死亡、心肌梗死、脑卒中、紧急血运重建、支架内血栓形成）和BRAC 3～5 级大出血。结果显示：71%的患者接受了PCI 术后氯吡格雷药物基因检测指导建议。基因检测组中服用普拉格雷和替格瑞洛的患者比例明显高于常规治疗组（30% vs.21%，OR=1.60，95%CI：1.07～2.42，P=0.03）。基因检测组中，同非携带相比，CYP2C19基因携带者更容易接受普拉格雷和替格瑞洛（22%vs.53%，P＜0.001）。然而，两组MACE 发生率（13.7% vs.10.2%，P=0.27）和大出血发生率（2.4%vs.3.1%，P=1.0）差异均无统计学意义。该研究表明，CYP2C19基因检测虽未明显改善PCI 患者临床预后，但的确会影响抗血小板药物处方。研究者认为，医生在制定个体化抗血小板治疗方案时应综合考虑临床和遗传因素。

2019 年发表在新英格兰医学杂志上的POPular genetics 研究[39]，是一项由研究者发起的，随机、开放标签、评估者盲法的临床试验。研究共纳入2 488 例接受直接PCI 的STEMI 患者，随机分为基因检测指导组（CYP2C19*2或CYP2C19*3基因的携带者服用替格瑞洛或普拉格雷，非携带者服用氯吡格雷）和标准治疗组（服用替格瑞洛或普拉格雷）。研究主要终点为12 个月时的净不良临床事件，定义为全因死亡、心肌梗死、脑卒中、明确的支架内血栓形成或PLATO 大出血，主要出血终点为12 个月时PLATO 大出血和小出血。结果显示：两组主要复合终点的发生率分别为5.1%和5.9%（绝对差异，-0.7%，95%CI：-2.0～0.7，非劣效性P＜0.001）；同时，基因检测指导组PLATO 大出血和小出血发生率低于标准治疗组（9.8% vs.12.5%，HR=0.78，95%CI：0.61～0.98，P=0.04）。因此，该研究表明，对于接受直接PCI 治疗的STEMI 患者，CY2P12基因指导下P2Y12受体抑制剂治疗12 个月后血栓事件不劣于标准治疗，而且出血发生率更低。

正在进行中的Tailor-PCI 研究[NCT01742117]是一项多中心、开放标签、前瞻性、随机对照研究，是目前规模最大的探讨基因检测指导下个体化抗血小板治疗的临床试验。该研究计划纳入5 300 例接受PCI 支架置入的ACS 或稳定性冠心病患者，旨在探讨CYP2C19基因指导下个体化抗血小板治疗对冠心病患者PCI 术后临床结局的影响。患者被随机分为基因检测策略组（CYP2C19*2或CYP2C19*3基因携带者服用替格瑞洛，未携带者服用氯吡格雷）和常规治疗组（服用氯吡格雷）。主要终点是PCI 术后12 个月MACE（非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中、心血管死亡、严重再发缺血和支架内血栓形成组成的复合终点）发生率，次要终点为PCI 术后1 年大出血和小出血。本研究预计2020 年3 月结束。我们期待本研究能获得较为理想的结果，为基因检测指导下抗血小板治疗的有效性和安全性提供更为可靠的循证医学证据。但事与愿违，前不久刚刚结束的ACC 2020 公布的研究结果表明，基于CYP2C19基因检测的个体化抗血小板治疗并不能显著降低ACS 或稳定性冠心病患者PCI 术后1 年内的缺血事件风险。

4 总结与展望

ACS 抗血小板治疗犹如一把“双刃剑”，在追求疗效性（减少缺血事件）的同时，势必带来安全性（增加出血风险）问题。因此ACS 抗血小板策略调整需要基于出血和缺血风险的平衡，这就使得我们更加关注VPR。临床实践中，我们迫切需要根据血小板功能和基因检测结果制定个体化抗血小板治疗方案。但理想（临床需求）不等于现实（指南与共识），基于现有的临床研究证据还不能改写目前的指南与共识，血小板功能和基因检测指导下个体化抗血小板治疗是否能够给ACS 患者带来真正的临床获益仍需进一步探讨。肿瘤的治疗已实现因人而异，量体裁衣式的精准医疗，然而，抗栓领域精准医疗的实施尚处于起步阶段。随着我们对VPR 发病机制的不断理解，个体化抗血小板治疗时代必将到来！

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突