心力衰竭患者抑郁及其与一年结局的相关性分析

高敏，胡丹丽，邢福威，黄星荷，季润青，张丽华，胡爽，李静

心力衰竭（心衰）是心血管疾病终末期的表现，在因过早死亡导致人群寿命损失疾病中排首位；抑郁是心血管疾病重要的危险因素，同时在因非致死性疾病导致的寿命损失疾病中排第二位[1-2]。国外研究报道心衰住院患者合并抑郁比例为13%～82%[3-4]，合并抑郁的心衰住院患者自我照顾不足且对临床治疗的依从性更差[4-5]，两年内全因死亡风险是不合并者的4 倍[6]。目前我国有一些单中心或单个城市的研究探索慢性心衰患者合并抑郁的影响因素，发现高龄、女性、NYHA 心功能Ⅲ～Ⅳ级的患者更容易合并抑郁[7-8]。此外，我国心衰患者抑郁与预后关联性的研究主要集中于慢性心衰患者且结论不完全一致[9-11]，仅有一项针对急性心衰患者的研究，并且仅纳入射血分数降低的心衰患者。基于此，本研究利用重大慢性病国家注册登记研究之心力衰竭前瞻队列的数据，分析心衰住院患者合并抑郁情况，抑郁的影响因素及其与1 年全因死亡的关联。

1 资料与方法

1.1 研究设计及研究对象

重大慢性病国家注册登记研究心力衰竭前瞻队列连续入选4 907 例因心衰（包括初次诊断的心衰和慢性心衰加重）住院的≥18 岁患者，排除因病情严重、精神异常或语言交流困难等原因无法完成问卷的患者。研究计划应用患者健康问卷（PHQ）-8 对入选的前500 例患者评估抑郁，实际有583 例患者完成评估，排除院内死亡1 例，本研究最终纳入了来自全国17 个省级行政区41 家医院的582 例患者。所有协作单位伦理委员会均同意开展此项研究，所有入选患者均签署知情同意书。

1.2 研究数据收集及变量定义

研究通过病历信息提取、问卷调查的方式获取患者特征（包括人口学特征、社会经济学特征、临床特征）、诊疗经过、临床事件等。患者在住院期间接受面访完成基线问卷，在出院后1 个月、6 个月和12 个月完成随访问卷。研究终点为1 年全因死亡。对死亡事件根据病历、死亡记录、国家死因登记系统等予以核实。

研究对研究人员进行统一严格培训，提供标准操作流程，采用远程监控和现场考核的方法，确保按照研究方案实施，保证研究质量。研究采用统一的数据定义和标准，集中式提取病历信息，对重复记录和异常值进行核查。在住院期间于患者病情稳定后评估患者抑郁状况，由经过统一培训的医护人员采用PHQ-8 进行评估。PHQ-8 问卷是基于心理障碍诊断与修订手册的一个简明、自评工具，用于评估过去两周内患者抑郁症状的发生频率[12]，是心血管疾病患者抑郁筛查的优势工具[13]，该量表被证实在中国人群应用中具有良好的信效度[14]。PHQ-8 由8 项条目组成，总分为0～24 分之间，评分越高患者抑郁程度越严重。本研究根据PHQ-8 评分，将患者分为合并抑郁组（PHQ-8 ≥10 分）和未合并抑郁组（PHQ-8＜10 分）。

1.3 统计学分析方法

对患者特征进行统计描述，分类变量采用频数和百分比描述，以卡方检验进行组间比较；连续变量采用中位数（P25，P75）描述，以Kruskal-Wallis检验进行组间比较。使用Logistic 回归模型进行抑郁的影响因素分析，纳入因素包括：患者人口学特征、社会经济学特征（教育程度、家庭年收入、婚姻状况）、心血管疾病危险因素（吸烟史、体重指数）、合并症[高血压、高低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）血症（LDL-C ≥3.37 mmol/L）、心肌梗死、脑卒中、肾功能降低（估算肾小球滤过率＜60 ml/（min·1.73 m2）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）]、入院NYHA 心功能分级、左心室射血分数（LVEF）及是否为新发心衰。使用log-rank 检验比较抑郁与非抑郁患者间的死亡率，使用Cox 比例风险回归模型分析抑郁与1 年全因死亡之间的关联，校正的因素包括性别、年龄、吸烟史、体重指数、高血压、高LDL-C 血症、心肌梗死、脑卒中、肾功能降低、COPD、NYHA 心功能分级、LVEF。所有统计推断均采用双侧检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 582 例心力衰竭患者的抑郁状况及基线特征（表1）

表1 582 例心衰患者的抑郁状况及基线特征[例(%)]

纳入的582 例心衰患者，中位年龄69 岁，女性占41.1%，56.5%合并高血压，39.7%合并肾功能降低，32.1%合并糖尿病，NYHA 心功能Ⅲ级占37.3%，Ⅳ级占48.6%。24.2%的患者为新发心衰。

582 例心衰患者中，250 例患者PHQ-8 评分≥10 分，即合并抑郁者占43.0%。与不合并抑郁组相比，合并抑郁组患者≥60 岁、女性、合并糖尿病、肾功能降低、心肌梗死比例更高，而有吸烟史、新发心衰比例更低。

2.2 与心力衰竭患者抑郁相关的影响因素（图1）

图1 与心力衰竭患者抑郁相关的影响因素

多因素模型显示，女性、合并心肌梗死、NYHA 心功能Ⅳ级的心衰患者更可能合并抑郁。女性较男性抑郁风险增加82%（OR=1.82，95%CI：1.22～2.72，P＜0.01）；合并心肌梗死病史者较未合并者抑郁风险增加63%（OR=1.63，95%CI：1.06～2.52，P=0.03）；与NYHA 心功能Ⅱ级患者相比，NYHA心功能Ⅳ级患者抑郁风险增加32%（OR=1.32，95%CI：1.01～1.72，P=0.04）；学历、婚姻状况、家庭年收入、吸烟史、体重指数、高血压、高LDL-C血症、肾功能降低、COPD、LVEF 及是否为新发心衰与抑郁不相关（P均＞0.05）。

2.3 不同抑郁分层的心力衰竭患者1 年累积死亡率的比较（图2）

图2 不同抑郁分层的心力衰竭患者1 年累积死亡率的比较

出院1 年内死亡患者共114 例，其中抑郁组死亡率（70 例，28.0%）显著高于非抑郁组（44 例，13.3%）（P＜0.01）。多因素Cox 回归分析结果显示，合并抑郁的患者1 年内全因死亡风险较不合并者增加92%（HR=1.92，95%CI：1.29～2.87，P＜0.01）。

3 讨论

本研究在全国多中心纳入不同射血分数心衰患者，探索了心衰合并抑郁情况与1 年全因死亡关联性。心衰住院患者合并抑郁比例超出四成。多种因素增加抑郁风险，女性心衰住院患者抑郁风险增加近一倍，合并心肌梗死病史患者的抑郁风险增加63%，NYHA 心功能Ⅳ级的患者抑郁风险增加32%。合并抑郁的心衰患者出院后1 年内全因死亡的风险约为不合并抑郁者的两倍。

本研究报告心衰住院患者合并抑郁的比例达43.0%，高于国内外既往研究，应引起高度重视。国外两项Meta 分析表明心衰患者抑郁患病率从2006 年 的22% 至2016 年 的30%[4,6,15]，采 用PHQ-9 量表报告的心衰住院患者中合并的抑郁比例为26%～34%[16-17]。国内一项Meta 分析报告的中国心衰患者抑郁患病率约为43%[18]，一项纳入上海地区门诊及住院心衰患者的研究报道PHQ-9 ≥5 分的比例为41%，与本研究采用一致抑郁标准时（PHQ-8 ≥10 分），合并抑郁比例约为22%[11]。这可能与本研究中入选的心衰患者病情较重有关。病情重的患者往往年龄更大、合并症多、心功能水平差，且普遍生活质量更低、照顾者负担更重[19]，因此患者更容易合并抑郁。然而，心衰患者抑郁状况并未引起足够重视。据报道2015 年仅有3%的门诊患者接受了抑郁筛查，合并抑郁的心血管疾病患者仅11%接受了抗抑郁治疗[20]。鉴于因心衰住院的患者合并抑郁比例如此之高，很有必要对此类患者常规进行抑郁筛查。而且筛查量表简单无创，且不额外增加费用。只有及时发现合并抑郁的患者，才可能对其进行针对性的干预。

本研究发现女性、合并心肌梗死病史、NYHA心功能Ⅳ级的心衰患者抑郁风险更高。女性心衰患者与男性相比更容易合并抑郁。既往研究表明在正常人群中，女性抑郁比例高于男性，在心衰人群中亦是如此[21]。女性心衰患者症状负担更重、生活质量更差[22]，生理机制上女性与男性相比具有更高的副交感活动，自主功能更不平衡[23]，此外雌激素刺激T 淋巴细胞和B 淋巴细胞，使女性具有比男性更强的免疫和炎症反应，这些综合作用使得女性心衰患者更容易合并抑郁。合并心肌梗死的心衰患者也更容易合并抑郁，这可能与心率自主调节功能受损及交感神经过度激活相关[24]，此外急性心肌梗死诱导的外周细胞因子释放可能导致脑内皮细胞渗漏，从而引发神经炎性反应[25]，有研究表明心肌梗死后的心衰患者预后更差[26]，也可能导致此类患者更容易抑郁。NYHA 心功能Ⅳ级的心衰患者较NYHA 心功能Ⅱ级的患者更容易抑郁，有研究表明NYHA 心功能Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级的患者合并抑郁的比例分别为11%、20%、38%和42%，随着心功能水平变差，患者病情加重，抑郁比例增加[27]。如果无法做到对所有因心衰住院的患者进行抑郁量表筛查，可以对有上述危险因素的患者重点开展筛查。

抑郁是心衰患者1 年全因死亡的独立危险因素，在调整了心血管疾病危险因素及其他潜在混杂因素后，这种关联仍然存在。一项来自德国的研究在2004～2007 年纳入852 例心衰住院患者，结果表明在1.5 年随访期间，合并抑郁的患者死亡风险较不合并者增加近一倍[22]，与本研究结果一致。针对急性心衰患者，一项北京地区的单中心研究纳入225 例LVEF＜50%的老年患者，采用SDS 量表评估患者抑郁，结果表明合并抑郁患者死亡率显著高于未合并抑郁者[28]。本研究入选的心衰患者来自全国17 个省级行政区，较既往研究具有更好代表性。此外，本研究采用统一的操作规程、集中式的病历提取方式，在足够的统计学把握度下，为心衰患者合并抑郁及抑郁与预后的关联关系提供了可靠的证据。抑郁与心衰患者死亡风险增加之间的关联性考虑与以下三方面有关：（1）与包括C 反应蛋白、白细胞介素-6、白细胞介素-10 等在内的炎症通路失调与去甲肾上腺素水平高、心率受损等有关[5]；（2）既往研究表明抑郁是高血压、心房颤动、冠心病等多种心血管代谢疾病的危险因素[29]；（3）抑郁影响心衰患者自我护理、服药依从性[30]。

解读本研究需注意以下两方面：第一，研究入选患者排除了病情危重、无法签署知情同意的心衰住院患者，这是前瞻性研究普遍存在的问题；第二，尽管对潜在的混杂因素进行了调整，但仍可能存在残余混杂。

综上，我国心衰住院患者中超四成合并抑郁，且合并抑郁的患者较不合并者1 年全因死亡风险增加近一倍。采用简明自评工具如PHQ 量表对心衰患者进行抑郁筛查，联合精神心理医生，及时采取相应的干预措施，可能改善患者的预后。

协作医院（课题负责人）名单（按单位名称拼音排序）：本溪市金山医院（修国权），大连大学附属中山医院（于勤），广东省人民医院（陈纪言），广西自治区人民医院（伍广伟），河北北方学院附属第一医院（李方江），呼伦贝尔市人民医院（崔仲华），吉林大学第一医院（郑杨），吉林大学中日联谊医院（杨萍），济宁医学院附属医院（张金国），乐清市人民医院（虞旭东），南充市中心医院（王浩宇），内蒙古包钢医院（李永东），内蒙古科技大学包头医学院第二附属医院（孙刚），内蒙古医科大学附属人民医院（刘娟），内蒙古自治区人民医院（韩雅君），内蒙古自治区中医医院（苏和），宁波市第一人民医院（崔翰斌），濮阳市油田总医院（王恒亮），青岛阜外心血管病医院（姜先雁），青海省心脑血管病专科医院（马晓峰），曲沃县人民医院（武振林），三六三医院（宁靓），厦门市心血管病医院（戴翠莲），山西省汾阳医院（李莉），山西医科大学第二医院（杨慧宇），沈阳市第四人民医院（栗印军），沈阳市第一人民医院（徐健），沈阳市苏家屯区中心医院（车航），首都医科大学附属北京朝阳医院（西区）（魏妤），西安交通大学第一附属医院（任洁），西安市第一医院（纪玉强），西藏自治区人民政府驻成都办事处医院（四川大学华西医院成办分院）（周瑶），新民市人民医院（齐丽薇），新乡市中心医院（王志方），徐州医学院附属第二医院（武维恒），浙江省台州医院（江建军），浙江医院（严静），郑州大学第一附属医院（付新），重庆医科大学附属第一医院（罗素新）

利益冲突：本文作者声明，研究通过中国医学科学院阜外医院（以下简称“阜外医院”）获得中国政府研究基金，用于开展改进高血压和血脂管理，改善心血管疾病医疗质量和患者结局的研究；通过国家心血管病中心和阜外医院与安进公司开展研究合作，分别进行Omecamtiv Mecarbil 疗效和安全性评估的多中心试验，和进行血脂异常患者注册登记研究；通过阜外医院与赛诺菲公司开展研究合作，进行索格列净疗效评估的多中心试验；通过阜外医院与英国牛津大学开展研究合作，进行恩格列净疗效评估的多中心试验