一线核苷(酸)类似物经治慢乙肝患者低病毒血症的治疗进展

潘忠北 杨 晴

暨南大学附属珠海医院(珠海市人民医院)感染肝病科，广东省珠海市 519000

慢性乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)感染是一个重大的全球公共卫生问题，每年约有88.7万人死于HBV感染所致慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B，CHB)、肝硬化或肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)[1]，严重威胁人民健康。目前，长期有效的抗HBV治疗被认为是延缓CHB患者疾病进展及改善预后的有效手段。当前国内外指南[1-2]均推荐核苷(酸)类似物[Nucleos(t)ide analogs,NAs]恩替卡韦(Entecavir, ETV)、富马酸替诺福韦(Tenofovir disoproxil fumarate, TDF)和富马酸丙酚替诺福韦(Tenofovir alafenamide, TAF)用于抗HBV的一线药物。虽然强效的一线NAs能使大部分CHB患者实现完全病毒学应答(Complete virological response, CVR)，即血清HBV DNA小于检测下限。但有关研究[3]指出，仍有20%～40%长期、规律接受一线NAs治疗的患者存在低病毒血症(Low-level viremia, LLV)，即血清HBV DNA持续或间歇大于检测下限但<2 000IU/ml。由于LLV可造成肝纤维化进展、HCC发生风险增加等多种不良临床结局[3]，故提倡对其进行积极干预，以实现CVR和改善患者长期预后。但是，目前关于如何治疗一线NAs经治的LLV还有待商榷，但从研究来看，主要有继续原方案、增加药物剂量、换用或加用另一种一线NAs和换用或加用聚乙二醇干扰素(PEG-IFNα)四种方案。本文拟对近年来一线NAs经治CHB患者LLV的治疗进展进行综述，以供临床参考。

1 继续原方案

2017年版ESAL指南[4]建议，一线NAs治疗但HBV DNA<69IU/ml或HBV DNA持续下降的患者可继续原方案治疗。2018年版AASLD指南[2]也建议，不管ALT水平如何，一线NAs治疗96周后，持续LLV的患者可继续原方案治疗，但该建议证据等级较低。Terrault N等[5]认为，对于间歇性LLV，尚无充足理由支持其改变原方案治疗。除此之外，Lee SB等[6]认为ETV经治的LLV，若患者依从性好，则无须改变原方案，因为与CVR组相比，此类患者肝硬化并发症或HCC发生风险并没有显著差异。以上建议或研究表明，排除治疗依从性差后，一线NAs经治的LLV患者可继续原方案治疗。与上述观点不同，已有多项研究显示，继续原方案治疗可能会对LLV患者的预后产生不良影响。香港一研究[7]发现，在116例ETV治疗12个月后HBV DNA ≥20IU/ml的患者中，继续ETV治疗3年时的累积CVR仅为57.5%。Lee HW等[8]的研究纳入142例ETV治疗患者，发现治疗1年时达到CVR的患者的累积HBeAg血清学转换率显著高于未达到CVR的患者(P=0.018)，并发现治疗1年时HBV DNA≥5 000copies/ml者继续原方案治疗，无患者发生HBeAg血清学转换。韩国一项研究[9]发现，ETV治疗24周时未实现CVR是发生ETV 耐药的独立危险因素。上述研究提示，ETV经治LLV患者继续ETV治疗，短期内将产生病毒学抑制率低下、HBeAg血清学转换率低下及耐药率增高等不利影响。这可能会导致长期的LLV，而长期的LLV将造成肝纤维化进展、HCC发生风险增高等不良结局，不利于患者的预后。因此，鉴于LLV的短期和长期不良影响，避免继续原方案治疗，调整治疗方案是必要的。

2 增加药物剂量

关于通过增加药物剂量来治疗一线NAs经治LLV的研究，目前仅见于ETV经治患者。FDA批准ETV 0.5mg qd用于CHB患者的初次治疗[10]，这是目前ETV治疗的最常见剂量。Yin GQ等[10]进行文献调查发现，ETV的安全剂量范围较广，将ETV剂量增至2.5～20mg qd可提高抗病毒疗效，并且较高的ETV剂量(高达20mg/d)被认为是安全的，因此认为可通过增加ETV剂量来治疗ETV经治的LLV，但目前还缺乏临床数据来评估较高剂量的ETV治疗对LLV患者的长期安全性如何。有研究[11]纳入ETV 0.5mg qd治疗>24周时HBV DNA>100IU/ml的患者，增加ETV剂量至1mg qd治疗24周和48周，发现仅有29%和22%的患者实现CVR(HBV DNA<100IU/ml)，说明通过增加ETV剂量来治疗LLV，疗效有限。并且在有多种一线NAs可供选择的当下，该方案应慎重考虑。

3 换用或加用另一种一线NAs

2017年版ESLA指南[4]建议对一线NAs治疗过程中出现平台期(HBV DNA不再下降)的患者换用另一种一线NAs或ETV+TDF/TAF联合治疗。2022年发表的《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》[12]建议对抗病毒治疗1年以上但仍存在LLV的患者换用或加用一线NAs治疗，或联合PEG-IFNα治疗。从目前研究来看，一线NAs经治LLV改变治疗方案的研究多集中在ETV经治患者，而TDF或TAF经治患者的研究尚少。

Yim HJ等[13]的研究发现，对比继续ETV治疗，换用TDF显著提高ETV经治LLV患者的CVR率(55% VS 20%，P=0.022)。除了换用TDF外，研究发现ETV+TDF联合也较继续ETV治疗实现更高的CVR率。唐红教授团队[14]发现，对ETV经治的LLV患者，采用ETV+TDF联合方案较换用TDF获得更高的CVR率(88.8% VS 71.4%，P=0.009)。但一项系统评价和荟萃分析[15]发现，换用TDF与ETV+TDF对治疗ETV经治的未达到CVR的患者的疗效相当，考虑到经济及方便性因素，认为仅换用TDF可能是个更好的选择。因此，上述研究说明，无论是换用还是加用TDF，均能使ETV经治的LLV患者实现更高的CVR率，但两种方案是否存在疗效上的显著差异，可能还需要进一步研究。

除了换用或加用TDF，近年来越来越多的研究开始关注TAF对NAs经治LLV的治疗效果。日本一项研究[16]纳入191例ETV和122例NAs联合(LAM+ADV/TDF、ETV+ ADV/TDF)治疗≥2年的患者，换用TAF治疗48周时，原ETV和NAs组分别有97.1%(33/34)和77.8%(7/9)的LLV患者实现CVR。台湾一项研究[17]纳入34例经ETV、TDF或其他NAs治疗≥1年，且合并进展期肝纤维化的LLV患者，发现换用TAF后24周即有50%患者获得CVR。纪冬教授团队研究[18]纳入211例ETV治疗≥48周且无耐药的LLV患者，根据患者意愿继续ETV或换用TAF治疗，通过倾向评分匹配，第12周和24周时，ETV组和TAF组的CVR率分别为6.7% VS 54.7%和9.3% VS 62.7%(P均<0.001)。除此之外，TAF组的第24周ALT复常率也显著高于ETV组(47.6% VS 10.5%，P=0.027)。上述研究显示，NAs经治LLV患者换为TAF治疗可获得较高的CVR，并且安全性良好，因此TAF有望成为一线NAs经治LLV患者的不错选择。

4 换用或加用PEG-IFNα

PEG-IFNα被证实在HBeAg血清学阴转及HBsAg清除方面比NAs更具优势，但目前专门用于评估PEG-IFNα治疗LLV的研究尚缺乏，现有数据主要来源于既往有关于PEG-IFNα治疗在HBeAg血清学阴转及HBsAg清除的效果的研究。OSST研究[19]纳入200例ETV治疗9～36周时HBV DNA≤1 000copies/ml、HBeAg<100PEIU/ml的HBeAg阳性患者，入组患者随机序贯(换用)PEG-IFNα(前8周重叠ETV治疗)或继续ETV治疗48周，结果发现与继续ETV治疗组相比，序贯PEG-I FNα治疗组的病毒反弹发生率显著增高(28% VS 2.2%，P<0.000 1)。日本一篇综述[20]总结了NAs经治后序贯PEG-IFNα的多项研究，从其中的HBV DNA数据可看出，序贯PEG-IFNα治疗后，CVR率仍较低，HBV DNA<1 000copies/ml和200IU/ml的患者分别为37%～72%和34.6%～48.7%。以上研究可能说明，在LLV患者中，实施“停用NAs而序贯PEG-IFNα治疗”的方案存在导致HBV DNA反弹的风险，无法帮助LLV患者实现CVR，这可能是PEG-IFNα的抗病毒能力较弱的原因。

除了序贯PEG-IFNα方案外，临床上还存在NAs联合PEG-IFNα治疗的方案。SWAP研究[21]纳入NAs治疗时间>1年、HBeAg阳性或阴性、HBV DNA阴性患者，随机分成继续NAs、序贯PEG-IFNα和NAs+PEG-IFNα三组，结果发现无论在HBeAg阳性组还是阴性组，序贯组HBV DNA再激活比例均最高，而联合组均最低。相关综述[22]总结的有关NAs联合PEG-IFNα治疗的研究数据显示，联合治疗可使77%～82%及57%～77%的患者HBV DNA<200IU/ml及<20IU/ml，显示出比该文纳入的序贯PEG-IFNα方案更高的CVR率。提示：与NAs序贯PEG-IFNα方案相比，NAs联合PEG-IFNα方案的CVR率更高，可能更适合用于LLV的治疗。

此外，国内一项研究[22]纳入NAs治疗应答不佳/耐药的HBe Ag阳性患者，分成NA组(换用或加用无交叉耐药的NAs药物)和IFN组(换用或加用无交叉耐药的NAs药物基础上联用PEG-IFNα)，结果显示IFN组48及96周时HBV DNA转阴率高于NAs组(96.6%、100% VS 67.3%、71.4%，P=0.015、0.002)。该研究结果提示换用或加用NAs基础上联合PEG-IFNα治疗的HBV DNA抑制率高，有望成为LLV治疗的新选择。但该研究样本较小，仍需临床大样本队列进行验证。

5 总结

目前关于一线NAs经治LLV患者的方法有待商榷。在排除用药依从性差后，延长原方案治疗时间可能会提高CVR率，但继续原方案治疗有导致疾病进展的风险。增加药物剂量理论上可提高ETV抗病毒疗效，用于治疗LLV，但当下尚缺乏较高剂量的ETV治疗的长期安全数据，故选择需慎重。换用或加用另一种一线NAs都显示出比继续ETV治疗获得更高的CVR率，尤其是多项临床研究已证实TAF用于治疗NAs经治的LLV不仅效果佳，而且安全性良好，是存在肾、骨损害LLV患者的极佳选择。但考虑到费用因素，对不存在肾、骨损害的LLV患者，TDF也可能是一个不错的选择。尽管换用或加用另一种一线NAs可使大部分LLV患者获得CVR，但仍未能完全解决LLV问题。因此，不同抗病毒机制的PEG-IFNα被引入到研究中观察。现有研究显示，停用NAs后序贯PEG-IFNα有很高的病毒反弹率，可能不适用于LLV治疗。而在换用或加用另一种一线NAs的基础上再联合PEG-IFNα，可获得100%的CVR，但该结果还需临床大样本队列进行验证。除此之外，PEG-IFNα的耐受性低、不良事件发生风险较高，这在一定程度上限制了其临床使用。鉴于NAs经治后持续存在的LLV可导致肝病进展，故临床应对LLV进行积极干预，以延缓疾病进展及改善患者预后。在治疗方案的选择上，临床医生应综合考虑患者病情、药物毒副作用、患者经济能力等因素，根据患者的具体情况进行个体化选择。