肝硬化门静脉性肺动脉高压患者的临床特点及危险因素分析

张波，刘增长，殷跃辉，杜华安

肺动脉高压（PAH）是不同病因引起的肺小动脉病变所导致的肺血管阻力增加，后期可进展为严重右心衰竭，远期预后差[1]。肝硬化门静脉性肺动脉高压（PoPH）为PAH 的重要亚型，约占所有PAH 的5.3%～10.0%[2-3]，患者多合并严重肝病，常规降肺动脉压的靶向药物作用受限，循证医学证据相对缺乏[4-5]。目前关于PoPH 的临床研究主要以小样本或回顾性研究为主，文献报道其患病率为2.0%～16.1%[6-7]，结果差异较大。我国关于PoPH 的临床研究相对较少，其报道的患病率为3.8%～10.0%，主要亦为小样本研究[8-10]。与特发性肺动脉高压（IPAH）相比，PoPH 虽具有更好的血流动力学参数，但患者远期生存率更低、预后更差[2]。我国是肝病大国，患者基数庞大，肝硬化是门静脉高压的最常见病因[11]，理论上存在大量PoPH 患者，因此研究PoPH 具有重要的临床意义。本研究通过收集较大样本量的肝硬化门静脉高压患者的临床资料，分析了PoPH 的临床特点、患病率及危险因素。

1 资料与方法

研究对象及方法：回顾性筛选2016 年1 月至2018 年12 月在重庆医科大学附属第二医院住院的1 381 例肝硬化患者，通过分析临床资料、心电图、超声心动图及实验室检查等再次筛选出428 例门静脉高压患者。根据是否合并肺动脉压力升高分为PoPH 组和非PoPH 组，通过单因素和多因素Logistic 回归分析筛选出PoPH 的危险因素。

PoPH 诊断标准要同时满足：（1）符合肝硬化诊断标准且伴门静脉高压的临床表现（腹水、食道胃底静脉曲张破裂出血、腹壁静脉曲张、脾肿大等）或影像学证据（腹部B 超、CT、MRI 或消化内镜等）[11]；（2）超声心动图提示三尖瓣反流峰值速度2.9～3.3 m/s 并伴有其他PAH 超声表现（右心室与左心室基底部内径比值＞1、室间隔扁平或左移、肺动脉内径＞25 mm、下腔静脉内径＞21 mm 且吸气时塌陷率＜50%、右心室流出道多普勒加速时间＜105 ms 等）或三尖瓣反流峰值速度≥3.4 m/s，无论有无其他PAH 超声表现[1,12]；（3）排除合并严重左心系统疾病、严重肺部疾病或缺氧性疾病、肺动脉阻塞性疾病的患者。

统计学方法：采用SPSS 24.0 统计软件进行分析。满足正态分布的连续变量以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；非正态分布的连续变量以中位数（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U 检验；计数资料用百分率表示，组间比较采用Pearsonχ2检验或Fisher 确切概率检验；采用多因素Logistic 回归分析影响PoPH 的危险因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者的基线资料比较（表1）：428 例肝硬化门静脉高压患者中32 例（7.5%）为PoPH 患者。PoPH患者平均年龄（61.94±2.28）岁，女性19 例（59.4%），乙型肝炎肝硬化患者比例最高[13 例（40.1%）]，自身免疫性肝病肝硬化[9 例（28.1%）]次之，三尖瓣反流峰值速度为（3.51±0.73）m/s，肺动脉收缩压为（61.84±23.32）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。PoPH组患者右心房横径、右心室舒张末期内径及肺动脉内径均大于非PoPH 组患者（P均＜0.05）。所有患者均未服用肺动脉高压靶向药物治疗。

表1 非PoPH 组和PoPH 组患者的基线资料比较[例（%）]

肝硬化门静脉高压患者发生PoPH 的多因素Logistic 回归分析（表2）：将单因素分析中女性、糖尿病、乙型肝炎肝硬化、自身免疫性肝病、酒精性肝炎、经颈静脉肝内门体分流术史、Child-Pugh 分级及血红蛋白浓度等有统计学意义及临床意义的变量纳入多因素Logistic 回归进行分析。结果显示女性（OR=1.89，95%CI：1.16～4.26，P=0.034）、自身免疫性肝病（OR=4.28，95%CI：1.65～11.07，P=0.003）及低血红蛋白浓度（OR=0.97，95%CI：0.92～0.989,P=0.041）是肝硬化门静脉高压患者发生PoPH 的危险因素。

表2 肝硬化门静脉高压患者发生PoPH 的多因素Logistic 回归分析

3 讨论

PoPH 是门静脉高压的严重并发症，可伴或不伴肝脏疾病，属于第一大类的PAH[1]，除原发病外，呼吸困难为最常见症状，通常认为高肺循环剪切力、内皮损伤、血管活性物质失衡、肠道细菌内毒素进入肺循环及炎症反应等为PoPH 的发病机制[13]。因考虑药物潜在的肝毒性，绝大多数临床研究均排除PoPH，靶向药物治疗PoPH 的证据相对缺乏[14-15]。

自Mantz 等[16]在1951 年首次报道门静脉高压导致肺动脉压力升高的病例以来，关于PoPH 的研究相继报道，因研究人群及诊断标准等差异大，研究结果也相差甚远[6,17-18]。右心导管检查为诊断PAH 的“金标准”，因其为有创性操作，应用受限。超声心动图有无创、操作简单及可重复性强等特点，被各指南推荐为筛查PAH 的首选方法[1,12]。传统的超声心动图通过改良伯努利方程，即4× 三尖瓣反流峰值速度2+右心房压力估测肺动脉压力，但研究发现上述方法与右心导管检查相比准确性欠佳[19-20]。鉴于传统超声心动图测量方法的不足，欧洲PAH 诊治指南[1]推荐根据三尖瓣反流峰值速度联合是否伴有其他PAH 超声表现，分为PAH 低度、中度及高度可能，对高度可能者强烈建议右心导管检查检查。本研究将PAH 高度可能的患者纳入PoPH 组，从超声心动图角度，最大程度地反映肺动脉压力情况，结果显示PoPH 的患病率为7.5%。我国学者采用同样的超声心动图诊断标准对223 例等待肝移植的患者开展了PoPH 的研究[9]，结果显示6.3%的患者患有PoPH，患病率与本研究相似。本研究有21.8%的PoPH 患者伴有呼吸困难，而Hadengue 等[6]研究显示60.0%的PoPH 诊断时可无临床症状。本研究中,有5.4%的患者有心房颤动，显著高于我国成人心房颤动患病率[21]，国外研究[22]显示肝病是新发心房颤动的预测指标。同时亦有研究[23]显示PAH 患者常可合并心房颤动，并认为与肺动脉压力增高使右心房、右心室负荷增加有关，然而本研究中两组患者心房颤动患病率无明显差异，考虑可能与PoPH 组样本量较小有关。

本研究显示女性患者更容易发生PoPH，肝硬化患者雌激素灭活减少，理论上女性患者雌激素水平更高。Al-Naamani 等[24]进行了雌激素信号通路与PoPH 的研究，其中PoPH 组37 例和对照组290例，所有患者均进行芳香化酶（CYP19）基因测序及测量血、尿雌激素代谢产物，结果显示CYP19A1中的等位基因rs7175922与雌二醇水平升高显著相关且为PoPH 危险因素，尿液中高水平的2-羟基雌酮/16α 羟基雌酮及血浆中高水平的16α 羟基雌二醇均为PoPH 的危险因素，上述物质通过促进增生、炎症反应及氧化应激等机制使肺血管重构，升高肺动脉压力。Kawut 等[25]研究也发现女性更易患PoPH，同时自身免疫性肝病也是发生PoPH 的危险因素，而肝硬化病因为丙型肝炎是PoPH 的保护性因素。本研究中自身免疫性肝病门静脉高压患者更易出现PoPH，而与是否为丙型肝炎肝硬化无关。免疫紊乱在结缔组织病相关PAH 的发生发展中起重要作用，Koksal 等[26]研究显示自身免疫性肝病常合并干燥综合征、系统性红斑狼疮、多发性肌炎等结缔组织病，可同时累及肺血管等导致肺动脉重构及阻力升高。因此，除门静脉高压本身外，免疫损伤直接作用于肺循环亦可能是导致肺动脉压力升高的重要因素，这种“双重机制”可能使自身免疫性肝病肝硬化患者更易发生PoPH。国内亦有研究[9-10]显示，血红蛋白浓度降低为PoPH 的危险因素，考虑与贫血时心输出量增加及各器官高血流动力学状态相关，本研究亦得出同样结论。与其他研究[9-10,27]相似，本研究亦发现PoPH 与年龄、MELD 评分及Child-Pugh 分级等无关。

本研究尚存在一些局限性：（1）本研究为单中心、回顾性研究，仅代表一部分患者特点，尚不能反映所有PoPH 患者的临床情况，但国内类似研究少且本研究样本量相对较大，仍具有临床意义；（2）右心导管检查为诊断PAH 的“金标准”，为鉴别各类型PAH 的重要手段，本研究仅使用超声心动图诊断及鉴别诊断，准确性不及右心导管检查。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突