慢性阻塞性肺疾病急性加重对男性患者性激素水平变化的影响

马雷，赵杰，李海泉，张衍民，王倩，周丽群

(徐州医科大学第二附属医院呼吸与危重症学科，江苏 徐州 221006)

0 引言

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一类严重影响中老年人群健康的疾病，流行病学显示其在世界范围内是造成死亡的第三病因；COPD作为系统性全身性疾病，具有可控制而尚无法治愈的特点，针对其长期治疗管理策略中需关注其肺外表现与合并疾病方面(包括心血管系统、内分泌代谢系统、神经心理疾病、骨骼肌肉系统、肿瘤如肺癌合并及消化系统疾病等)[1-4]，以达到尽可能保护与改善肺功能，进而控制患者住院时间与降低死亡率、改善生活质量的目标。

男性激素的生理作用不仅体现在维持性征、生殖功能等方面，还参与机体代谢、免疫功能、肿瘤发生、是否对于病原微生物易感等方面。目前关于男性患者COPD疾病与性激素代谢关系方面，国外基础研究显示雄性激素信号通路参与了COPD的发病[5]，在肺组织尤其是在微循环的单核-巨噬细胞上存在着雄激素的受体[6]，但具体相关机制尚不清楚；临床上有关于男性性功障碍与COPD关系的报道[7-8]，而国内仅见2014年薛青等的一篇类似调查报道[9]。

表1 COPD急性加重期与经治疗稳定后雄性激素水平测定比较(n=50)

表2 COPD患者雄性激素与急性期-稳定状态炎性指标相关性分析(n=50)

本研究分析自2017年1月至2019年12月徐州医科大学第二附属医院呼吸与危重病学科因慢阻肺急性加重就诊的60例患者临床资料，比较急性加重期、经治疗稳定后性激素水平变化情况，分析性激素水平与炎症指标白细胞计数、超敏C反应蛋白、降钙素原的相关性，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合第8版《内科学》慢阻肺急性加重期的诊断标准[10]，入组年龄区间在60～75岁，吸烟不限但无饮酒嗜好，男性患者，既往病史中无其它慢性疾病或肿瘤性疾病合并，COPD基础用药允许吸入性糖皮质激素应用、化痰药物应用、氨茶碱应用。排除以下情况：(1)就诊前院外及入院后口服或静脉全身应用糖皮质激素；(2)慢阻肺病情严重已出现严重并发症如严重呼吸衰竭、气胸、肺栓塞、肺性脑病、恶性心律失常、消化道出血、弥散性血管内凝血；(3)肺部影像学提示合并肺炎、肺部占位性病变；(4)合并高血压、冠心病；(5)严重肝、肾功能不全；发现合并肿瘤；住院程中合并心脑血管意外；(6)合并原发内分泌代谢性疾病；(7)精神障碍无法配合入组；(8)患者中途脱落、数据不完整的情况；(9)既往无放射性元素、化学性元素接触史；(10)研究者认为不宜入组分析的其它情况。

依据纳入标准和排除标准，共筛选自2017年1月至2019年12月就诊于徐州医科大学第二附属医院呼吸与危重病学科因慢阻肺急性加重的男性患者60例，年龄在(68±8)岁，肺功能I级12例，II级20例，III级23例，IV级5例。60例患者中无创呼吸应用8例，有12例未戒烟。经徐州医科大学第二附属医院伦理委员会同意(〖2016〗1201102)，入组患者有完全自主行为能力且自愿签署入组知情同意书。

1.2 方法

根据患者病情需要，入组患者给予化痰(氨溴索、溴己新、乙酰半胱氨酸等)、抗感染、解痉止喘(氨茶碱或多索茶碱)、吸氧、无创改善通气等综合治疗。分别于AECOPD抗生素治疗前、经治疗进入稳定期(临床症状稳定，静脉停止用药＞72h，如存在口服用药的情况用药种类、剂量、频率均不超过就诊前基础用药情况)检测以下指标：全自动血细胞分析仪荧光染色电阻法测量BCA，化学发光法测量降钙素原，BN2免疫比浊法测量超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)；ELISA法测定血清睾酮、DHEA、DHEA-S、黄体酮、羟基黄体酮(OH-Progesterone)、雄烯二酮水平(性激素测量血清标本收集时间7:00 AM)。

1.3 统计学方法

应用SAS 9.2统计软件进行处理，定量变量应用IQR的中位数表示(95% CI)，自身对照比较采用Wilcoxon秩和检验；性激素水平与炎症指标相关性采用多重线性回归分析。检验水准取α=0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 COPD急性加重期与经治疗稳定后雄性激素水平

与治疗前比较，稳定期男性COPD患者DHEA、DHEA-S较治疗前有增高(均P＜0.05)，差异有统计学意义；而睾酮、黄体酮、羟基黄体酮、雄烯二酮水平较治疗前比较差异无统计学意义(均P＞0.05)。

2.2 COPD患者雄性激素与急性期-稳定状态炎性指标相关性分析

本观察条件下，黄体酮水平与hs-CRP(r=0.21P=0.007)、PCT(r=0.34P＜0.001)有统计学意义上的正相关，与WBC无相关(r=0.11P=0.15)；DHEA与hs-CRP(r=0.28P=0.001)有 统计学意义上的正相关，与PCT(r=0.04P＜0.586)及WBC(r=0.05P＜0.546)无统计学意义上的相关；雄烯二酮水平与hs-CRP(r=0.36P＜0.001)、PCT(r=0.22P=0.041)、WBC(r=0.14P=0.042)均有统计学意义上的正相关。

3 讨论

COPD的发病以中老年吸烟男性人群为主，作为全身性慢性系统性炎症，可引起营养障碍、肌肉收缩力下降、钙质代谢紊乱骨质疏松等众多肺外事件。中老年男性随着年龄的增长会出现生理性性激素水平下降；而性激素水平下降不但会影响男性性功能，亦可引起全身代谢紊乱、肌肉能力减退、营养障碍、骨质疏松等。在上世纪末期，国外报道已发现合并COPD的中老年男性患者较同质人群性激素水平是下降的。虽然有报道在社区居住的男性中，血清睾酮和二氢睾酮与肺功能的有利指标独立相关[11]，血清睾酮水平降低是影响慢性阻塞性肺疾病患者一般情况的一个重要因素[12]，应用睾酮替代治疗可降低中年男性COPD患者的住院率[13]；但对于男性COPD患者，目前补充性应用雄性激素治疗仍是不确切的[14]、亦未得到GOLD等临床指南的认可。

本研究分析自2017年1月至2019年12月徐州医科大学第二附属医院呼吸与危重病学科因慢阻肺急性加重就诊的60例患者临床资料，为尽量控制混杂因素：(1)样本选择为无饮酒嗜好、无其它肺外疾病合并用药的单纯COPD患者；(2)排除全身应用糖皮质激素的情况；(3)为控制静脉用药尤其是抗生素的影响，设置急性加重期时血标本采集在抗生素应用前；经治疗稳定后需达到临床症状稳定，静脉停止用药＞72h，如存在口服用药的情况用药种类、剂量、频率均不超过就诊前基础用药情况。所测男性激素指标的关系如下[15]：黄体酮→羟孕酮→雄烯二酮→睾酮与DHEA-S←DHEA→雄烯二酮→睾酮。上述条件下，研究者发现与治疗前比较，经治疗稳定后男性COPD患者DHEA、DHEA-S较治疗前有增高，提示DHEA、DHEA-S水平不同程度下降是慢阻肺急性加重后对性激素影响的一个方面；睾酮、黄体酮、羟基黄体酮、雄烯二酮水平较治疗前比较差异无统计学意义，与既往国外研究报道有所不一致，研究者考虑原因可能与因年龄、吸烟、肺功能分级差异、合并COPD等因素导致4个性激素指标整体水平偏低差异小相关。同时对入组COPD患者雄性激素与急性期-稳定状态炎性指标相关性分析发现，黄体酮、DHEA、雄烯二酮均与Hs-CRP有统计学意义上的相关性，黄体酮、雄烯二酮与PCT亦有统计学意义上的相关性，仅见雄烯二酮与WBC有统计学意义上的相关性，上述提示COPD全身急性炎症反应可不同程度的影响黄体酮、DHEA、雄烯二酮代谢；而上述有意义的相关系数在0.14至0.36之间提示COPD急性加重与稳定状态下观测的WBC、Hs-CRP、PCT三项炎症指标对性激素代谢的影响贡献不大，COPD对男性激素水平代谢变化的影响尚需考虑年龄、吸烟情况、肺功能分级、体重指数、控制COPD病情药物应用影响等方面。

基于上述研究条件下，研究者发现男性慢阻肺患者急性加重期可影响体内雄性激素水平变化，主要以脱氢异雄酮、脱氢异雄酮硫酸盐为主；其中黄体酮、DHEA、雄烯二酮水平变化与WBC、hs-CRP、PCT炎症指标有一定的相关性。临床上需要更大的样本量、更多的影响因素等背景下进一步研究慢性阻塞性肺疾病与男性激素水平代谢之间的关系。