柴胡白芍药对改善大肠癌术后患者抑郁及腹泻状态的量效关系研究

胡鸣旭， 徐俏俏， 张洪财

大肠癌是消化系统常见的恶性肿瘤，目前，根治性手术仍然是治疗大肠癌的主要手段，能够有效降低大肠癌的死亡率，提高患者生存期[1]。但手术疗法引起的机体脏器功能损伤和心理抑郁可进一步促使肿瘤复发[2]。中医疗法根据辩证施治，综合调节大肠癌术后患者各方面的机能，从而减低癌症复发可能[3]。本课题组应用柴芍解郁汤治疗肝郁脾虚型大肠癌术后患者取得满意疗效——已证实该方可显著改善肝郁脾虚型大肠癌术后患者抑郁状态，降低肿瘤坏死因子（TNF）-α浓度，调节受损肠道功能，提升机体免疫功能，抑制肿瘤复发[4]。柴胡白芍配伍是众多经典方剂中“疏肝解郁”功效的经典配伍药对，可有效改善患者的抑郁状态及肠道功能[5-6]。本课题组取其疏肝解郁，理脾止泻之显著疗效，针对大肠癌术后患者肝郁脾虚的特点，以柴芍为君药组成柴芍解郁汤，临床取得确切疗效[4]。然而经典方剂中柴胡白芍用量变化较多，如四逆散中柴芍用量为6 g左右，而邓氏运用逍遥散调治情志病用量在10～15 g之间，大剂量则多在25～30 g之间可达解表之功[7-9]。

为进一步探讨柴胡白芍经典药对改善肝郁脾虚型大肠癌术后患者抑郁及腹泻状态的确切量效关系，本课题组以柴芍解郁汤为基础方剂，根据柴胡白芍用量不同将其分为高中低剂量三组，检测各剂量组对于中枢神经兴奋递质5-羟色胺（5-HT）和多巴胺（DA）的影响，以汉密顿抑郁量表（HAMD）评分评价其对大肠癌术后患者抑郁的改善作用，并记录患者特征性腹泻症状改善情况，分析不同用量下柴胡白芍药对的作用效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年3月—2020年3月在我院肿瘤科接受治疗的108例大肠癌术后患者。其中男52例，女56例；年龄（40～73）岁，平均年龄(56.5±9.2) 岁；直肠癌术后48例，乙状结肠癌术后31例，降结肠癌术后14例，升结肠癌术后15例（各组左右半结肠癌比例3:1）；按治疗药物剂量分为低剂量组、中剂量组、高剂量组及西药对照组，每组27例，各组卡氏评分均＞60分且HAMD≥14分。肿瘤术后腹泻诊断参照中国腹泻病诊疗标准且每天腹泻至少达3次以上。中医肝郁脾虚型泄泻诊断依据中医内科学相关文献——肝郁脾虚证：腹痛腹胀，胀闷食少，情绪不畅，口苦易怒，怒则泄甚，泄后痛缓，舌质淡，苔薄白，脉弦[11]。排除标准：1）合并严重心、肝、肺疾病；2）服用其他药物引起泄泻或患有肠炎、痢疾等非大肠癌术后导致泄泻；3）患有严重精神疾病并需要专科治疗；4）大肠癌术后复发。

1.2 分组及治疗方法 观察组中各剂量组给予以中药柴芍解郁汤为基础方[4]治疗，其中基础方案为枳实(炒)、郁金、远志、蒺藜、白术、陈皮、升麻、黄芪、防风、补骨脂、甘草各15 g，八月札、水红花子、藤梨根各10 g，生麦芽25 g，低剂量组在此基础方上应用柴胡6 g，白芍10 g。中剂量组在此基础方上应用柴胡10 g，白芍15 g。高剂量组在此基础方上应用柴胡15 g，白芍20 g。水煎服，1剂/d，分早、晚两次服用，每两个月为1个疗程，对照组：针对抑郁后腹泻选取蒙脱石散对症口服，3 g/次，3 次/d。

1.3 观察指标 1）5-HT及DA指标检测：在治疗前、后分别于静状态下采集患者空腹静脉血，离心后取血清2 mL低温保存，采用酶联免疫吸附法检测5-HT、DA水平。2）在治疗前、治疗后分别采用HAMD对患者进行抑郁评分[12]。3）根据患者腹泻频次及大便性质测评症状改善效果[13]。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0软件处理。计量资料采用t 检验；计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组治疗前后5-HT及DA水平比较 与治疗前比较，低、中、高剂量组治疗后5-HT 水平均显著升高，有统计学意义(t =8.856、9.218、11.265, P＜0.001)，且显著高于对照组治疗后水平(P＜0.05)。与治疗前比较，对照组治疗后5-HT水平未见显著改变(t =0.486, P=0.874);与治疗前比较，低、中、高剂量组治疗后DA水平均显著升高，有统计学意义(t =7.138、9.281、13.312，P＜0.001)，且显著高于对照组治疗后水平(P＜0.05)。与治疗前比较，对照组治疗后DA水平未见显著改变(t =0.315, P=0.821)，见表1，表2。

表1 各组患者治疗前后5-HT水平比较

表2 各组患者治疗前后DA水平比较

2.2 各组患者治疗前后HAMD评分比较 与治疗前比较，中、高剂量组治疗后HAMD评分均显著升高，差异有统计学意义(t =5.218、13.256，P＜0.001)，且显著高于对照组治疗后水平(P＜0.05)。与治疗前比较，对照组及低剂量组治疗后HAMD评分未见显著改变(t=0.786、0.726，P=0.584、0.544)，见表 3。

表3 各组患者治疗前后HAMD量表评分比较

2.3 各组患者治疗前后腹泻改善情况 高剂量组患者接受治疗后腹泻症状治疗总有效率为88.89%，显著优于对照组66.67%，而中低剂量组患者接受治疗后腹泻症状治疗总有效率分别为55.56%, 33.33%，显著低于对照组（P＜0.001），见表4。

表4 各组患者腹泻症状治疗效果比较

3 讨论

癌性抑郁与癌症本身演变密切相关[14]。大肠癌患者于术后产生抑郁可归因为身体和心理两方面创伤，而人体抑郁状态可导致人体本身免疫功能受损，以及各方面机能减低，肿瘤复发风险加大[15-17]。中医认为其病因病机为气血耗伤、肝郁气滞、以至木克脾土，脾失健运而致情绪抑郁，脾虚泄泻，正气亏虚。本课题组已证实柴芍解郁汤对肝郁脾虚型大肠癌术后患者疗效确切，可通过疏肝解郁，健脾扶正之法对患者心理状态，免疫功能及术后不良反应进行有效调节[4]。该组方中柴胡白芍药对为治疗郁证之经典配伍，如叶氏[18]以柴胡、白芍配伍为治郁要药，以疏肝理气、平肝养阴之法治疗由情志损伤所引起的郁证。古今医家对柴胡量效用法多有研究：如柴胡1～3 g升阳气，9～15 g调肝气，15 g以上解表热等[7]。本研究旨在探究柴芍解郁汤中柴胡白芍不同剂量组合所达到了生物学效应，深入探讨该方治疗肿瘤相关抑郁及腹泻状态的机制及途径。

5-HT和DA是人体中枢神经系统中重要的兴奋性神经递质，相关研究显示5-HT和DA可反映大脑单胺类神经递质的平衡状态，此种平衡与抑郁症的发生密切相关[19]。本研究发现，在分别接受柴芍解郁汤低中高剂量组治疗后，患者体内5-HT及DA 水平均显著升高，表明柴芍解郁汤可有效提高体内中枢兴奋性神经递质的分泌——疏肝作用，而其中柴芍药对较低剂量组（柴胡6 g、白芍10 g）即可达到此神经体液效应。癌症相关抑郁首先表现为因肝气不疏所致的单胺类神经递质（5-HT及DA）分泌不足，柴芍药对该生物学效应体现出对肝郁脾虚型大肠癌患者应以疏肝为先的治疗总则。HAMD作为最标准的抑郁量表，可有效准确通过总分评价患者的抑郁程度，因其通过交谈与观察的方式进行评分，更能客观体现患者的抑郁程度，本研究显示对照组及柴芍药对低剂量组均不能显著降低该量表评分，而中高剂量组可使患者HAMD量表评分显著提高，说明含有较高柴胡白芍浓度的中高剂量柴芍解郁汤可有效改善患者抑郁状态——解郁效果，体现出该方对癌性抑郁的治疗从神经体液效应到主观效应的量效递进关系——即疏肝为先，重在解郁。而肝郁脾虚型大肠癌患者反复腹泻是患者抑郁状态进一步加重的本质体现，即肝郁横逆责脾，脾受肝制，运化失常所致，本研究中仅含柴胡白芍高剂量组（柴胡15 g，白芍20 g）柴芍解郁汤方可在改善患者抑郁状态的同时有效改善患者腹泻症状，并显著高于蒙脱石散对照组，该治疗组对于抑郁相关指标改善也显著高于其他组，此结果是中医治病必求其本的充分体现，更体现出柴胡白芍药对从改善神经体液效应到主观效应再到客观症状的量效递进关系，即低剂量疏肝，中剂量解郁，高剂量实现疏肝解郁，健脾止泻之作用。

综上所述，低中高三组柴胡白芍配伍剂量的柴芍解郁汤所达到的效应，体现出复方中药从神经体液层面到主观感受再到客观症状效应的阶梯式作用，是复方中药量效关系的根本体现。本研究在柴芍解郁汤确切疗效的基础上，通过验证该方中柴胡白芍药对低中高剂量对应的疗效关系，探明该方对肝郁脾虚型大肠癌术后患者治疗作用的途径和机制。为复方中药治疗癌性抑郁提供明确依据。