中西医结合治疗血栓闭塞性脉管炎临床疗效的Meta分析

曹 乾， 曹建春， 常金霞， 牛少辉， 方毅娜

血栓闭塞性脉管炎(thromboangiitis obliterans，TAO)又称Buerger病[1]，是一种表现为血管炎性、节段性和反复发作的闭塞性周围血管疾病，好发于四肢中、小动脉；其临床主要表现为肢端温度感觉异常、疼痛、间歇性跛行、皮肤溃疡、坏疽，严重者可导致截肢致残[2]。现代医学对其发病机制尚不明确，可能与遗传、外伤、吸烟、受凉、营养不良等因素有关。其主要发病机制是由于整个血管厚度的炎性病变，导致血管内膜增生和血栓形成。临床分为局部缺血期、营养障碍期、坏死期。本病在中医学属于“脱疽”“脉痹”范畴，中医学认为导致脉管炎疾病的病因有内外因之分，既有情志、房劳、体质等内因，也有感受寒邪、遭遇外伤、气血不畅等外因。其基本病机为：气血运行受阻，脉络闭塞不通。目前，已有较多文献报道中西医结合治疗血栓闭塞性脉管炎具有良好的疗效。因此，本文旨在对中西医结合治疗血栓闭塞性脉管炎的疗效进行系统评价，以对临床用药和科研提供指导。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索中国知网(CNKI)、万方和维普(VIP)数据库，检索时限为建库至2020年10月，限制中英文。英文检索词为： thromboangiitis obliterans、TAO、Chinese and Western medicine combined treatment。中文检索词为：血栓闭塞性脉管炎、中西医治疗。

1.2 纳入与排除标准：

1.2.1 纳入标准 1）西医诊断标准：临床表现为慢性动脉缺血症状，表现为肢体疼痛、麻木、发凉；皮肤出现潮红、苍白、紫红或青紫；足背动脉搏动减弱或消失等；随着病情的进展发生静息痛、溃疡及坏疽；可出现游走性浅静脉炎；实验室及其他检查证实腘动脉及其远端动脉狭窄或闭塞。2）中医诊断标准：患者脚趾疼痛、皮肤暗红、灰暗、干燥发凉，肌肉萎缩、舌苔暗红有瘀斑，苔薄白，脉弦涩。3）患者肝肾功能正常，无明显出血症状。4）所有患者均签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 1）精神异常患者；2）凝血功能障碍患者，伴有贫血的患者，身体虚弱不耐受患者；3）年龄＜18岁或＞70岁患者；4）依从性较差，不能坚持治疗中途放弃的患者。

1.3 数据提取与质量评价 由2名评价员按照上述标准独立检索、纳入和评价，意见不一致时由第三人决定是否采用。对入组文献进行全文阅读并提取相关数据：第一作者、国家、发表时间、文献来源、诊断标准、病例组样本量、对照组样本量、患者基线情况、各组的干预措施和干预时间、结局指标。依据Cochrane评价手册关于随机对照试验（RCT）质量评价标准对纳入文献的方法学质量进行评价[3]。

1.4 统计学方法 应用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行Meta分析。计数资料合并结果以优势比OR表示，并计算95%置信区间(CI)。异质性检验采用χ2检验:当I2≤50%且P≥0.10时，采用固定效应模型分析；当I2＞50%或P＜0.10时，采用随机效应模型分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 共检索到相关文献222篇，逐层筛选后最终纳入11篇文献[4-14]，共928例患者，其中试验组474例，对照组454例，文献筛选流程详见图1，纳入研究基本特征见表1。11篇文献中有10篇文章提供了临床有效率分析结果，详细信息见表2。

表1 纳入研究的基本特征

表2 临床疗效研究表

图1 文献筛选流程及结果

2.2 质量评价结果 参照偏倚风险评估方法(Cochrane协助网)对纳入的文献进行随机方法、盲法等评估，每方面设定为“不确定”“低风险”“高风险”3个偏倚风险。在随机序列产生一项中，11项纳入研究均提及随机分组，其中2项研究描述了随机数字表法[8，12]，1项研究按治疗方式的不同随机分组[9]。对于随机分配隐藏及盲法，由于本文采取中西医结合治疗，临床很难采取盲法实验，11项研究均未提是否采用盲法及具体方案，无法进行评价。所有研究均未见病例脱失，资料数据完整。偏倚风险概述及评估图见图2。

图2 偏倚风险概述及评估图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床有效性 11篇文献中有10篇文献[4-13]提供了临床有效率结果，将纳入的10篇文献数据输入RevMan5.3软件中，采用随机效应模型进行临床有效率分析。经Meta分析研究结果显示：异质性检验P=0.98，I2=0.0%，表明纳入的临床试验同质性较好，因此采用固定效应模型分析。结果显示实验组的有效率优于对照组（Z=5.99，P＜0.001）。见图3。

图3 治疗组与对照组临床有效性比较的森林图

2.3.2 血浆黏度 4项研究[6,7,10,14]对患者治疗后血流流变学参数“血浆黏度”做了分析，因为异质性I2=52%，所以采用随机效应模型分析，结果显示治疗组的“血浆黏度指标”明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.001）。见图4。

图4 治疗组与对照组血浆黏度改善情况比较的森林图

2.3.3 纤维蛋白原 3项研究[6-7,10]对患者治疗后血流流变学参数“纤维蛋白原”做了分析，因为异质性I2=89%，所以采用随机效应模型分析，结果显示治疗组的“纤维蛋白原指标”明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.001）。见图5。

图5 治疗组与对照组纤维蛋白原改善情况比较的森林图

2.3.4 全血黏度（高切组） 3项研究[6-7,14]对患者治疗后血流流变学参数“全血黏度（高切组）”做了分析，因为异质性I2=91%，所以采用随机效应模型分析，结果显示治疗组的“全血黏度指标”明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.001）。见图6。

图6 治疗组与对照组全血黏度（高切组）改善情况比较的森林图

2.3.5 全血黏度（低切组） 3项研究[6,7,14]对患者治疗后血流流变学参数“全血黏度（低切组）”做了分析，因为异质性I2=98%，所以采用随机效应模型分析，结果显示治疗组的全血黏度指标明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.001）。见图7。

图7 治疗组与对照组全血黏度（低切组）改善情况比较的森林图

2.4 发表性偏倚分析 对10篇文献进行有效率分析后，利用RevMan5.3软件绘制漏斗图了解纳入文献的发表偏倚情况。结果显示存在小部分倾斜，各点基本对称分布，提示不存在发表偏倚，见图8。

图8 纳入文献分析漏斗图

2.5 敏感性分析 在中西医治疗血栓闭塞性脉管炎的总有效率、血流速度、血流量、血管阻力指数方面，转变模型进行Meta分析后，分析结果均未发生本质性改变，合并效应量仍有统计学意义(P＜0.01)。排除各个研究逐一进行Meta分析，合并结果方向未发生改变，具有良好的稳定性。

3 讨论

3.1 中西医治疗优势 脉管炎因其致残率较高、病情顽固反复，严重影响患者生活质量，长期以来一直受到医学界的关注。寻求一种缓解患者症状、减轻患者痛苦，易于被患者接受的疗法非常重要。根据目前诊疗手段，进一步发挥中西医结合的优势，是目前临床治疗脉管炎的趋势。临床中医治疗方法包括中药内服、外用、局部针灸、药熏药熨，同时还配合以身心调理等治疗[15-16]。其治疗手段根据患者的身心特质的不同采取辨证施治，标本兼治，疗效良好。临床常用药物如黄芪、桂枝、川芎、熟地、丹参等，现代药理研究证实，黄芪、桂枝等温阳益气药有增强免疫、保护血管内皮、镇静止痛等效果；丹参、川芎等活血化瘀药具有抗血小板聚集、抗凝、扩张血管等功效，可在缓解血栓闭塞性脉管炎临床症状的同时多靶点调节脏腑状态，预防复发[9]。中西医结合疗效明显，降低了单纯西医治疗病情易反复发作、药物不良反应多的缺点，并降低了截肢率，提高了患者的生活质量。

3.2 Meta分析结果与不足 Meta分析结果显示，在总有效率、血流速度、血流量及血管阻力指数方面，中西医结合治疗血栓闭塞性脉管炎的疗效优于单纯西医治疗。同时本Meta分析也存在一定的局限性。首先，本次纳入的文献均为中文文献，文献质量不高，缺乏多中心大样本的研究，只有2篇文献说明采取数字随机方法，其余文献均未阐明具体随机分配方法。其次，未提及是否采用盲法，且纳入文献不包含未发表文献可能造成发表偏倚。纳入的文献中有8篇进行了TAO分期，有2篇未进行TAO分期，有1篇仅纳入TAO三期患者，这些可能是造成实验结果的差异性，治疗疗程不同，对治疗有效的时间窗有待进一步研究。有3篇文献报道无药物相关性严重不良反应事件发生，其余文献未描述此情况。综上所述，尽管近年来针对中西医结合治疗TAO的RCT文献有所增加，但是还需要更多长期随访的高质量、大样本、多中心的RCT研究来进一步验证其长期的有效性和安全性，为临床治疗提供依据和准则，在临床上应鼓励中西医结合的治疗，同时也应密切观察联合用药在治疗过程中可能出现的不良反应，以确保联合用药的有效性和安全性。

3.3 展望 对于血栓闭塞性脉管炎的临床中西医治疗，一方面，取得了良好的疗效，中西医结合、优势互补，提高TAO治疗效果。其治疗手段，方法多样化，对患者预后意义重大，不良反应少、安全性较高，具有良好的经济效益和社会效益[17]。另一方面，目前中西医在结合治疗时应关注以下几个问题，在患者疾病发展的三个临床阶段，首先，中西医结合干预治疗的契机问题。其次，根据不同的个体特点，采取什么样的中西医结合方式，最有利于患者病情及能够使患者最大范围内接受与配合。这些对血栓闭塞性脉管炎的治疗与预后意义非凡，也是随着中西医的不断发展进步，需要进一步探讨的问题。