华蟾素微球联合顺铂及阿霉素经肝动脉化学栓塞治疗肝癌的效果及预后

蒋 洋， 何贤禄， 夏旭良， 刘 伟

肝癌是恶性肿瘤中的一种，可分为原发性与继发性[1]。我国属于肝癌高发国家。肝癌具有较高的致死率，目前，肝癌患者首选的治疗方式为手术疗法；对于不能实施手术切除的病灶，常选用放射、介入以及局部治疗等综合方式进行治疗[2]。近年来，介入术发展迅速，肝动脉化学栓塞术被广泛应用于肝癌的治疗中，其可有效抑制肿瘤的发展，提升患者生存率[3]。本研究主要采用华蟾素微球、顺铂肝动脉化学栓塞与阿霉素联合治疗肝癌,并对其疗效与预后进行分析，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取60例于2018年10月—2019年10月入本院救治的肝癌患者作为研究对象。以CT等检查结果作为依据将患者分为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期[4]，依次有：8例、9例、11例、32例；Child' s分级：A级、B级、C级[5]，依次有：12例、39例、9例；原发性肝癌、结肠癌肝转移依次有：41例、19例。对照组（30例）中男、女各16例、14例；年龄40～62岁，平均（45.7±4.7）岁；其中，原发性肝癌、结肠癌肝转移分别为21例、9例。观察组（30例）中男、女各14例、16 例；年龄41～63岁，平均（46.2±4.4）岁；其中，原发性肝癌、结肠癌肝转移分别为20例、10例。本研究已申报本院伦理委员并获批。两组患者疾病类型等基线资料差异无统计学意义，可进行下一步分析研究。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：1）符合肝癌临床诊断标准，并经影像学检查及甲胎蛋白（AEP）测定获得确诊[6]；2）首次入院治疗，未接受过其他抗癌治疗者；3）签署相关知情文件；4）均属于原发性肝细胞肝癌，无胆管细胞肝癌的原发性肝癌患者；5）未合并有其他部位肿瘤肝转移。排除标准：1）存在重要脏器（心、肾等）严重功能不全者；2）过敏体质，对研究中应用相应相关药物过敏者；3）存在神经系统疾病、认知障碍、精神性疾病，治疗依从性差者。

1.3 方法 给予观察组患者华蟾素微球结合顺铂及阿霉素经肝动脉化学栓塞治疗。运用上海明胶厂生产的 A-240 明胶，结合乳化交联方法将华蟾素（生产厂家：安徽华润金蟾药业股份有限公司，批准文号：国药准字Z34020272，规格：0.3 g×30片，片剂）制备成微球状，即先使明胶在水中溶胀，随后在水浴中加热溶解，制备出水相，药物与明胶比例是6%（w/w）；再将水相溶液加入到含有表面活性剂的油相中，经搅拌或超声处理，得到W/O型乳剂；然后采取交联固化方式处理其表面，制成半径为（200±10）μm的球状[7]；结合肿瘤体积与肝功能状况给予适合的化疗药物与栓塞剂，给予Child' sA、B级患者添加60～80 mg顺铂（生产厂家：齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H37021357，规格：20 mg，注射剂），45～55 mg阿霉素（生产厂家：山西普德药业有限公司，批准文号：国药准字H14023143，规格：10 mg，注射剂）；对于Child' s C 级患者应适当减少药物剂量；使用Seldinger技术实施插管，经由动脉插管超选至肿瘤供养血管，将华蟾素微球注入，并配合碘油实施肝动脉栓塞，待观察到肿瘤血管彻底消失时即可停止栓塞操作；第一次栓塞时所注入的微球、阿霉素、顺铂剂量依次为：300～500 mg、30～40 mg、70～80 mg，随后需结合患者具体状况再次实施栓塞，若发现肿瘤变大或其轮廓模糊时，可再实施一次化疗栓塞。给予对照组患者顺铂肝动脉化学栓塞配合阿霉素进行治疗，其操作方法同观察组。从接受治疗始，对两组患者进行为期1年的随访，并详细记录患者具体情况。

1.4 观察指标 1）两组肝功能、外围血T淋巴细胞亚群改变状况。于患者晨时空腹状态下采集静脉血5 mL，血清离心10 min后，收集上层血清样本；应用自动生化仪检测两组患者治疗前后的肝功能指标，包括谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）、碱性磷酸酶（ALP）等；应用APAAP法对患者外围血T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+实施检测[8]。2）两组患者生存率。从最后一次治疗时间始，每间隔3个月进行一次随访，共持续跟踪随访4次，并详细记录各个时间点患者的生存状况。3）疗效评估。治疗前，采用B超、CT、MRI等进行检查，详细记录肿瘤纵横轴垂直长短径；患者接受为期2周的治疗后，进行B超、CT复查；观察对比治疗前后肿瘤长短径以及肿瘤坏死液化的状况，多个肿瘤患者，则以最大肿瘤作为疗效评价标准。完全缓解：可测量的所有病灶完全消失；部分缓解：双径可以进行测量的病灶最大两垂直径乘积总和减小值＞50%；病情稳定：无新病灶出现，双径可以进行测量的病灶最大两垂直径乘积总和减小值＜50% 或增大值＜25%：病情恶化：双径可以进行测量的病灶最大两垂直径乘积总和增大值＞25%或有新病灶产生[9]。总疗效=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100%。4）观察患者发热、腹痛、呕吐等药物不良反应发生情况。

1.5 统计学方法 通过SPSS 22.0软件完成数据统计学分析，计数数据描述形式为百分率，比较行χ2检验；计量数据描述形式为，比较行t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者肝功能比较 治疗前，两组患者ALT、AST、TBIL等指标水平对比差异无统计学意义（P＜0.05）；治疗后，两组患者ALP水平差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者ALT、AST、TBIL水平与治疗前相比较均有明显改善，且观察组改善情况明显优于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗前后肝功能各项指标水平比较

2.2 两组患者生存状况比较 治疗后，两组患者3个月、6个月、9个月以及12个月生存率对比，观察组均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗后1年内4个时间段生存状况比较

2.3 两组患者总疗效与不良反应状况比较 观察组治疗后临床总有效率为76.66%，高于对照组的46.66%（P＜0.05）；观察组患者药物不良反应总发生率低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组临床治疗总有效率及药物不良反应状况对比

2.4 两组患者外围血T淋巴细胞亚群变化情况比较 两组患者治疗前CD3+、CD4+以及CD8+比例无明显差异（P＞0.05）；治疗后，观察组患者CD3+、CD4+比例比治疗前高，且高于对照组，组内差异有统计学意义；观察组患者CD8+比例治疗前后相较差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组患者外围血T淋巴细胞亚群改变状况比较

3 讨论

肝癌是国内较常出现的复发与致死率较高的恶性肿瘤，其病灶会发生转移，并具有发展迅速、浸润性与耐药性较强等特征，疾病预后效果不理想[10]。肝癌致病病因与病型、乙型肝炎病毒有紧密关联[11]。肝癌治疗方式有手术、栓塞化疗等。肝动脉化疗栓塞术属于肝癌非外科综合治疗方式，具有创性小、疗效高、康复快、局部药物浓度高等特征，可有效改善原发性肝癌患者局部血液供应、控制肿瘤细胞生长、缓解患者病情；同时，栓塞后还可中断肿瘤血供，使之发生坏死，促进肝脏正常代谢，避免肝功能出现异常，但应用过程中并发症与不良反应发生率较高[12]。

阿霉素是常见的抗肝癌糖苷抗生素类药物，可用于治疗多种肿瘤，有效抑制肿瘤细胞增殖；并可破坏肿瘤细胞DNA，促进其凋亡。但其毒性对正常组织细胞也会造成严重伤害，膜透性较差，对患者心、肝等脏器的毒性更甚，因此具有一定的治疗局限性。肝癌丰富性新生血管存在动脉-门静脉短路，从而引发动脉栓塞，但门静脉血液却可穿过短路流入动脉，较短时间内则可恢复肿瘤供血，使肿瘤抑制作用失效。要预防此种现象的发生，即需以窦前动脉作为栓塞部位，管径约100～250 μm。以血管解剖为依据，设计科学的微球粒径，使其可选择性的栓塞窦前小动脉，防止栓塞后发生门静脉血返流；同时还可避免因药物大量进入肝窦引发急性门静脉高压症。明胶药物微球使用交联固化方式进行处理后，其强度得以增加，但由于体内具有众多种酶与吞噬细胞互相促进的消化降解系统，于体外相较降解速度显著更快。相关研究证实，栓塞后，多数微球经降解消失，由此可见，引发继发性栓塞具有必要性[13]。华蟾素是通过加工中华大蟾蜍获得的一种中药抗瘤物，对癌细胞具有较强的杀伤力，可诱导其凋亡。华蟾素包含的蟾毒内酯类成分是由蟾毒灵等组成。有研究显示，华蟾素主要有效抗瘤成分即蟾毒配基，而蟾毒配基中抗癌效果最为显著的是蟾毒灵和华蟾毒精成分。蟾毒灵是脂溶性强心苷，抗肿瘤活性显著，可有效抑制如肝癌等众多实体瘤的生长；还可通过肝动脉弥散于肿瘤供血血管中，从而引起血管收缩，提升其他联合药物的栓塞效果，因此，远期预后效果较佳。本研究观察组通过使用华蟾素微球联合顺铂肝动脉化学栓塞与阿霉素对肝癌患者进行治疗，患者肝功能、各时间点的生存率以及不良反应发生率、疗效均显著优于对照组（P＜0.05），究其原因是：华蟾素抗癌效果与氟尿嘧啶相似，均具有较高的致血管炎效果；通过给药途径的改变，可促使栓塞血管发生血管炎与继发性栓塞，并将此不良反应反运用于治疗中，提升栓塞疗效，延长患者生存时间。有研究证明，使用华蟾素联合治疗晚期肝癌患者，其5年存活率得以显著提升，与本研究结果一致[14]。分析本研究结果还知，观察组CD3+、CD4+比例具有明显提高，说明华蟾素还具有提升外周白细胞、增强免疫功能的效果，原因是：华蟾素有促进细胞免疫效果，可提升淋巴细胞比率与T淋巴细胞活性，在化疗中保护患者免疫功能；将华蟾素制成微球状后，其微球在对血管发挥栓塞作用的同时还可作为药库；随着微球被降解可缓解药物，并促使栓塞血管远端的血流停滞，给予药物浓度吸收时间，因此，可增加肝组织对同一时间内所灌注药物的吸收度，从而产生持久性的高浓度药物局部区域，提升药物治疗效果，降低因毒性所致的不良反应现象。大量研究还证实，患者肝功能状况会严重影响肝癌预后效果[15]。分析本研究结果可知，与对照组比较，观察组ALT、AST、TBIL等指标水平明显改善，说明华蟾素可有效改善患者肝功能，具有一定的护肝效果，其原因可能是华蟾素对乙肝病毒的复制过程具有明显的抑制效果。但本研究结果中，观察组AFP水平与治疗前以及与对照组相比差异不明显，因此，华蟾素是否可有效降低或中和 ALT还有待研究。由于微球对肝肿瘤内的毛细血管网无直接栓塞效果，要实现完全性栓塞，则需要联合其他栓塞剂，才可进一步增强其疗效，因此，其与多柔比星和顺铂配合使用，可实现几种药物互补，发挥多种药物协调治疗作用，从而降低栓塞化疗后的不良反应发生情况，进一步提升临床疗效，促进疾病预后效果。

综上所述，华蟾素微球配合阿霉素以及顺铂动脉化学栓塞，可有效提升栓塞效果，并改善肝功能正常代谢功能，提升生存率与免疫功能，降低不良反应发生率，可获得更加良好的预后效果。