乳腺神经内分泌肿瘤一例

周武琳，陈锐，程晓明，刘胜珊，王云，赵青青

遵义医科大学附属医院甲状腺乳腺外科，贵州 遵义 563000

原发性乳腺神经内分泌癌(neuroendocrine breast cancer，NEBC)十分罕见，占所有乳腺癌发生率的不足0.1%。肿瘤通常表现为ER和PgR阳性和HER-2阴性[1]。2003年，世界卫生组织(WHO)把神经内分泌乳腺癌定义为至少50%的肿瘤细胞中一种或多种神经内分泌标记物呈阳性染色的上皮源性肿瘤[2]。然而，在2012年修订的WHO分类中删除了50%的诊断临界值，因此目前诊断NEBC无需特定的肿瘤细胞表达阈值。本文报道1例我院2020年7月收治的NEBC患者，并对既往文献进行综述，旨在提高对NEBC的认识，指导临床经验，以便提高对NEBC的诊治水平。

1 病例简介

患者女性，48岁，于2020年7月6日因“发现左侧乳腺肿块3 d”入院。左乳肿块大小5 cm×4 cm，无压痛，无乳头溢血及溢液，局部皮肤无破溃、流脓，门诊以“左乳腺肿块”收住入院。体查：左乳外上象限触及5 cm大小肿块，质韧，活动尚可，与周围组织边界清楚，双侧腋窝及锁骨上、下未扪及肿大淋巴结。彩超+超声造影：左侧乳腺12~3点钟方位距乳头约13 mm处探及大小约54 mm×26 mm实性低回声肿块，边界不清，形态不规则，呈分叶状，见毛刺征，内部回声不均，结合超声造影诊断为乳腺癌，BI-RADS 5类(图1)。乳腺钼靶显示左乳外上象限肿块影伴左侧腋下淋巴结影(BI-RADS分类：0类)，见图2。

图1 乳腺彩超及超声造影

图2 左乳外上象限肿块影伴左侧腋下淋巴结影

于2020年7月7日在局麻下行“左乳肿块穿刺活检术”，术后病理：(左乳腺)浸润性癌。免疫组化报告：(左)乳腺浸润性癌2级(腺管形成3分，核异型2分，核分裂2分)。免疫组化染色示肿瘤细胞：CK(+)、GATA3(+)、GCDFP-15(-)、E-Ca(+)、P120(+)、CgA(+)、Syn(+)、CD56(+)、Ki-67(60%+)、ER(-)、PR(-)、HER2(0)，结合组织形态及免疫表型，考虑伴神经内分泌特征的浸润性癌。于2020年7月15日予以TEC(多柔比星脂质体40 mg+环磷酰胺800 mg+白蛋白紫杉醇400 mg，每3周为一个疗程，共6个疗程)方案化疗，于2020年11月10日行“左癌改良根治术”，术后病理：眼观，(左侧乳腺1)距乳头1.5 cm、皮下3 cm见一灰白质硬区，8 cm×6 cm×4 cm，切面灰白，质中，大部分区域坏死，(左侧乳腺2)大小6 cm×6 cm×4 cm，切面灰白，质硬，大部分区域坏死；镜下，(左侧乳腺1、2)伴神经内分泌特征的浸润性癌，乳头见恶性肿瘤累及，基底未见肿瘤组织累及。免疫组化：组织内肿瘤细胞CK(++)、P120(膜+++)、Syn(+++)、CD56(++)、E-Cadherin(+)、CgA(弱+)、GATA3(偶见弱+)，P63、TTF1、SMA、Vimentin、GCDFP-15、ER、PR、HER2均阴性，Ki-67增殖指数约60%(见图3、图4)。术后予以卡培他滨辅助化疗。

图3 光镜下见肿瘤细胞排列成腺泡状、索梁状，局部可见浸润性导管癌成分，乳头可见恶性肿瘤浸润(HE×100)

图4 Syn(膜+)弥漫强阳；CD56强阳；CgA(膜弱+)(IHC×100)

2 讨论

NEBC的概念在1963年由Feyrter和Hartmann首次提出，他们将NEBC定义为镜下形态类似肠道类癌的浸润性乳腺癌[3]。1977年CUBILLA等[4]报道了8例NEBC，并对NEBC的病理学分类与预后作出了相关描述，但其诊断标准未达成共识。直至2003年，WHO将其定义为至少50%的肿瘤细胞中一种或多种神经内分泌标记物呈阳性染色的上皮源性肿瘤，并且将其列为乳腺癌的一个独立亚型[2]。由于NEBC发病率低、神经内分泌标志物在乳腺癌诊断中尚未常规应用，且NEBC在临床上或在基础免疫组织化学上难以识别，因此在临床工作中应当严格按照诊断标准进行诊断以降低漏诊率。

细胞起源和分类乳腺神经内分泌癌的机制尚不清楚。通常认为NEBC起源于肿瘤干细胞在上皮细胞和神经内分泌细胞中的分化。另一个假设是它来自迁移到乳房的神经嵴细胞或来自乳房组织中的神经内分泌细胞。总而言之，就NEBC细胞来源目前尚无研究阐明其机制，今后可进行更多相关研究来证实。为了更为有效地判断预后和指导临床治疗，2003年WHO将其分为4个亚型：实性神经内分泌癌、非典型类癌、小细胞/燕麦细胞癌和大细胞神经内分泌癌[2]。2012年WHO肿瘤分类又对NEBC进行了重分类[5]，将伴神经内分泌癌特征的癌分为3个类别：高分化神经内分泌肿瘤、低分化神经内分泌癌/小细胞癌、伴有神经内分泌分化的浸润性乳腺癌。本病例中患者的术后病理提示具有神经内分泌特征，局部见浸润性导管癌成分，因此属于伴有神经内分泌分化的浸润性乳腺癌。

临床特征及诊断NEBC临床表现与非特殊类型的乳腺癌相比没有明显区别，常表现为乳房无痛性肿块，质硬，边界欠清，可伴或不伴乳头溢血溢液，极少数患者因异位激素分泌过多而出现类癌综合征的相关表现。通过乳腺彩超、钼靶或MRI来确诊NEBC非常困难，NEBC在彩超或超声造影中常表现为形状不规则的肿块，容易误诊为乳腺纤维腺瘤或其他良性病变。在钼靶中NEBC呈不均匀、边界不清的圆形或椭圆形肿块，部分见毛刺征、钙化，因此诊断NEBC时影像学检查均缺乏特异性。NEBC的诊断基于形态特征和神经内分泌标志物，因此组织病理学检查仍然是诊断NEBC的金标准，神经内分泌标志物检测可协助诊断NEBC，如突触素(synaptophysin，Syn)、嗜铬粒蛋白A/B(chromogranin，CgA/B)。

治疗NEBC最佳初始治疗方法的先决条件是明确诊断和分期[6]。手术是早期NEBC治疗的基石，肿瘤的位置及临床分期决定了手术方式，类似于非特殊组织学的原始乳腺癌，但由于NEBC的罕见性，目前对于手术切除范围尚未达成共识。查阅相关文献发现对于浸润性Ⅰ~Ⅱ期患者可行保乳手术，后期进行残余乳腺放疗或乳房切除术。在T4肿瘤和炎性癌中未能找到前哨淋巴结的情况下，如果怀疑有淋巴结转移，则应行腋窝淋巴结清扫术，且至少要切除10个淋巴结。对于≤cT2和cN0的乳腺癌前哨淋巴结微转移患者，可不进行腋窝淋巴结清扫[7]。针对高危NEBC患者，放疗可降低其复发转移率，然而HARE等[8]研究发现，乳腺小细胞癌在放疗并中不能获益。由于HER-2在NEBC的表达率低，因此针对HER-2的分子靶向治疗在NEBC中的研究报道极少。辅助全身治疗应基于个体化治疗的精准治疗，需考虑到患者的年龄、分期和复发风险等疾病生物学特征[9]。对于激素受体阳性患者推荐使用内分泌治疗，对于HER2阳性的NEBC患者推荐使用抗HER2靶向治疗，对于高复发风险患者，如三阴型患者可考虑进行化疗，局部晚期或不宜手术者可行新辅助治疗。此外，对于HER2阴性的NEBC患者，可以进行多基因检测：如Oncotype、Endopredict等。通过评估相关基因的差异性表达，计算其复发评分(RS)，从而预测10年内远处复发的风险。本例患者属于三阴型乳腺癌，Ki-67增殖水平高，考虑复发转移风险高，术前行新辅助化疗，术后使用卡培他滨辅助化疗，以期进一步降低患者的复发转移率。

在NEBC的预后判断方面，由于缺乏相关研究的大样本数据，已发表的报道相关数据存在很大差异。学者们普遍认为，影响NEBC预后的因素应包括患者年龄、分级、腋窝淋巴结状态、激素受体、HER2、Ki-67增殖指数和肿瘤浸润淋巴细胞等。毛勤香等[10]研究发现激素依赖型肿瘤预后较好，多发灶患者预后较差，黏液分化的NEBC预后较好，小细胞NEBC等同于未分化癌，提示预后差。本例患者ER、PR阳性率低，Ki-67增殖指数高，提示恶性肿瘤分化程度低，预后较差。

综上所述，NEBC是一种少见的乳腺肿瘤疾病，由于其罕见性及相关研究报道较少，目前对NEBC的诊断和治疗方案与非特殊型浸润性乳腺癌相似，大多采用以手术为主的综合治疗。随着对其认识的不断深入，越来越多的研究将会为NEBC的治疗及预后提供参考依据，指导临床决策。