毫火针治疗白癜风疗效与安全性Meta分析*

蔺 莉，闫小宁，李文彬，赵一丁

(1.陕西中医药大学，陕西 咸阳 712046；2.陕西省中医医院，陕西 西安 710003)

白癜风是一种常见的皮肤病，以皮肤、黏膜色素脱失为主要特征[1]。中医认为其病因病机主要在于气血失和、脉络瘀阻，是由于肝、脾和肾三脏失调而致气血不和,兼因风邪袭腠,搏于肌肤,或虚或瘀,以致肌肤不得气血荣养而发病[2]。西医对其发病机制未有明确认识，普遍认为其发病原因可能与神经、内分泌、遗传、细胞毒性、氧化应激、自身免疫和生化等因素有关[3]。中医常见的治疗方法有酊剂、霜剂、散剂外擦、中药外洗、针刺、刮痧、拔罐、灸法、穴位埋线与自血疗法等；除此之外，西医还常用口服糖皮质激素等药物、光疗、自体皮肤移植与外科手术等方法治疗白癜风[4]。毫火针治疗白癜风属中医针刺疗法的一种，目前已有许多研究表明，毫火针治疗白癜风及改善患者生活质量具有明显临床疗效，但仍未有相应的系统评价[5]。本研究通过对毫火针治疗白癜风的临床疗效进行Meta分析，为毫火针治疗白癜风提供循证支持。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索CNKI、WanFang、VIP、CBM、PubMed、Cochrane Library和EMbase数据库，检索时限设置为从建库起至2019年12月。采取自由词和主题词的方式,中文检索以“白癜风”“白驳风”“毫火针”“随机”为关键词进行组合搜索。英文检索以“Vitiligo”“Filiform needle”“Random”为关键词。

1.2 纳入标准

1.2.1 文献研究类型 包含治疗组与对照组的随机对照试验，已获得明确评价结果,无论是否采用盲法。

1.2.2 干预措施 试验组采用单用毫火针或以毫火针为主治疗,对照组采用西医常规治疗。

1.2.3 研究对象 明确诊断为白癜风的患者，不限年龄、性别。

1.2.4 疗效指标 临床疗效，随访与不良反应。

1.3 排除标准

①不相关文献；②非临床研究(动物实验、综述和经验类等)；③非随机对照研究；④治疗组非毫火针治疗方法；⑤重复文献。

1.4 数据提取

依据纳入与排除标准，由2名研究者独立筛选文献，提取数据，交叉核对，并对文献质量进行考核，存在分歧时由第三方介入讨论并作出决定。提取内容包括：作者姓名、文献发表时间、总病例数、论文类型、对照方法、干预措施、疗程、疗效评价指标与不良事件等。

1.5 文献质量评价

根据Cochrane Handbook 5.1.0提供的偏倚风险评价标准进行文献质量评价。偏倚风险评价标准包括随机序列的产生、分配隐藏、盲法(受试者、研究者、结局评价者)、数据的不完整性、选择性报告及其他偏倚，根据以上指标将结果表示为低风险、不清楚和高风险。

1.6 统计学处理

采用RevMan5.3软件, 把所收集数据统计分析并根据异质性是否存在选择随机效应模型或固定效应模型,异质性较大时采用Stata15软件进行敏感性分析，并以RR(95%CI)为统计量, 通过漏斗图分析判断研究是否有偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索所得文献共有89篇，使用NoteExpress软件筛除重复文献48篇，在经过阅读题目、摘要后排除综述类和动物实验类文献15篇；再通过阅读全文后筛除对照不符合、指标不全等不符合纳入标准的文献16篇，最终可纳入Meta分析文献共10篇[6-15]，其中英文文献1篇。纳入文献共有10个RCT，包括1 156名患者，其中治疗组581名，试验组575名。具体文献检索流程见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入研究特征

在最终纳入的10篇文献中，5篇采用毫火针+光疗法(308/NB-UVB)，2篇采用毫火针+他克莫司软膏，2篇采用毫火针+他克莫司+光疗，1篇文献采用毫火针+中药白灵片+光疗，样本量最大402例、最小40例，研究对象均为中国患者，研究可行性较高，如表1所示。

表1 纳入研究特征

2.3 纳入研究方法质量学评价

纳入研究中，根据Cochrane Review Handbook 5.2对纳入文献进行方法质量学评价，10篇文章均提到随机分组，仅有1篇说明随机方法[7]，纳入文献均未提及盲法，3篇文章提到随访，具体风险评估如图2～3所示。

图2 偏倚风险分析

图3 偏倚风险总结

2.4 Meta分析

2.4.1 总有效率分析 纳入10篇RCT的对照组及试验组的总有效率,进行异质性检验,如图4,结果P=0.54,I2=0%,表示各研究之间存在的统计学及临床异质性不明显，因此采用固定效应模型进行合并效应量，结果显示RR=1.29,95%CI[1.21,1.38],Z=7.58,P<0.000 01,说明试验组与对照组之间总有效率的差异具有统计学意义，即说明毫火针对白癜风的治疗效果优于对照组常规治疗。并用Stata15软件进行敏感性分析,如图5，说明剔除任一文献置信区间并无明显改变，提示研究结果比较稳定。

图4 总有效率森林图

图5 敏感性分析

2.4.2 亚组分析 由于纳入文献的干预方式不同及干预对照的疗程有差异，根据其试验组干预实施方式将文献分为亚组1(毫火针+光疗)、亚组2(毫火针+西药他克莫司)及亚组3(毫火针+他克莫司+光疗)。并绘制森林图，如图6所示，亚组1(毫火针+光疗组)P=0.19,I2=33%,亚组2(毫火针+西药他克莫司)P=0.84,I2=0,亚组3(毫火针+他克莫司+光疗)P=0.64,I2=0,各亚组均P>0.10,I2均<50%,表明各亚组研究间异质性不明显。采用固定效应模型合并效应量后，亚组1:RR=1.28,95%CI[1.19,1.38],Z=6.54,P<0.000 01;亚组2:RR=1.34,95%CI[1.07,1.68],Z=2.55,P=0.01;亚组3：RR=1.32,95%CI[1.09,1.59],Z=2.91,P=0.004;总体：RR= 1.29,95%CI[1.21,1.38],Z=7.58,P<0.000 01；各亚组间治疗组有效率均高于对照组，且差异具有统计学意义。

图6 亚组分析森林图(干预方式)

依据疗程不同将10篇RCT分为亚组4(疗程<15周)及亚组5(疗程>15周),进行亚组分析并绘制森林图，如图7所示，亚组4(疗程<15周)P=0.65,I2=33%, 亚组5(疗程>15周)P=0.22,I2=31%,各亚组均P>0.10,I2均<50%,各亚组间异质性较小。采用固定效应模型合并效应量后，亚组4:RR=1.28,95%CI[1.15,1.42],Z=4.57,P<0.000 01;亚组5:RR=1.30,95%CI[1.07,1.68],Z=2.55,P=0.01;亚组3:RR=1.32,95%CI[1.09,1.59],Z=2.91,P=0.004;总体：RR=1.29,95%CI[1.19,1.42],Z=6.04,P<0.000 01；各亚组间治疗组有效率均高于对照组,且均具有统计学意义(P<0.000 01)。

图7 亚组分析森林图(疗程)

2.4.3 偏倚分析 将纳入的10篇研究的总有效率进行统计,依据数据绘制漏斗图，漏斗图显示左右不对称不明显,见图8。为了进一步明确文献发表的偏倚数据，采用stata软件进行begg和egger检测，begg检测P=0.283；egger检测P=0.12(均>0.05),说明研究无明显偏倚。

图8 总有效率漏斗图

2.5 安全性分析

共有9篇文献提及对治疗时不良反应事件进行检测，其中8篇对治疗组及对照组不良事件进行详细报道。Sun Lu-Lu等对患者进行不良反应监测显示患者在治疗过程中不同程度出现可耐受烧灼疼痛感，观察共6例患者因疼痛、瘙痒等不良反应而中止治疗，1例患者毫火针治疗后出现皮肤感染涂用红霉素缓解。对照组14例出现瘙痒、水泡，48 h内缓解；李慧等人监测显示治疗组7例出现可耐受性红斑、瘙痒，对照组出现5例光照不良反应减量后缓解，两组差异无统计学意义；许传勤等人监测120例患者中治疗组3例患者出现水疱，对照组2例；杨敏等人监测治疗组2例不良反应，观察组无不良反应事件。俞春娣等人监测两组患者均无严重不良反应；谢红亮等研究中的治疗组有1例因毫火针治疗后24 h内沾水而出现红肿，外用莫匹罗星痊愈；陈高飞等的监测中，治疗组出现不良反应1例，观察组不良反应8例，差异有统计学意义；周荣新等研究监测到治疗组3例、对照组5例NB-UVB光疗后，均出现红肿等不良反应事件，减小照射剂量后消失。根据8个rct不良反应事件采用随机效应模型进行分析，并绘制森林图结果RR=0.94,95%CI[0.44,1.98],Z=0.17,P=0.87,结果显示毫火针治疗白癜风比其他常规治疗安全性高的说法不够确切，差异无统计学意义。但异质性较高可能与样本量较小及文献质量不高有关见图9。

图9 不良反应森林图

2.6 随访情况

10篇RCT 中共有4篇文献进行了随访，其中1篇提出随访未标明结果；杨敏等人对患者进行随访1月后试验组及对照组皆无复发，许传勤等人对试验组和对照组患者随访3个月亦无复发，考虑与样本量较小、随访时间较短有关；孙璐璐等对患者随访1年，每3个月随访1次，结果显示患者生成色素无退去，部分患者停止治疗后白斑面积仍有缩小。

3 讨论

毫火针是一种治疗白癜风的新方法,具有高效便捷、价格低廉和安全性高等优点[16]。在整体方面可通过局部刺激和整体经络的传导感应,能够调节人体的气血、津液、阴阳和气机,既能恢复人体脏腑功能,又能促进阴阳平衡；在局部方面,具有温通经络,加速局部气血运行,改善人体微循环,使瘀结得消、寒湿得散、热毒得泻和疼痛得除[17-18]。从现代医学角度而言,毫火针能对人体多个系统产生功能调整作用,增强机体免疫功能,促进新陈代谢与细胞修复[19]。其见效快、疗程短、操作简单、费用低廉、副作用小及可操作性强[20]。毫火针是刘恩明教授在2005年由俄罗斯传入中国，此后逐渐在国际上获得广泛认可[21]。刘恩明教授在“火针贵于针细而刺深”理念基础上把古老火针改良、创新生成的一种纤细的火针[22]，将热能送入体内，通过内热效应“以火之力”疏通经络、平衡阴阳，达到治疗疾病的目的[23]。

白癜风病变部位在于皮肤,由于内服药物一般疗程长、收效慢且治愈率较低,因而临床常采用中医外治的方法[24]。中医外治法具有直达病所、简便易行和副作用小的特点。毫火针是治疗白癜风常用的中医有效外治法之一，临床上常采用毫火针联合中药、毫火针联合艾灸、毫火针联合光疗及毫火针联合外用药物等治疗白癜风，均有一定疗效，中医学认为毫火针可刺激人体整体经气,调节脏腑功能,使经络通、气血行,扶助正气,使正气存内、邪不可干;能促进局部气血通畅。临床实践证明,毫火针具有温通之法[25]，可刺激局部皮肤,扩张毛细血管,加快血液循环,促进白斑部营养物质的供给,激发酪氨酸酶活性,促进黑色素的产生,从而达到有效治疗白癜风的目的[26]。

近年来，白癜风临床治疗的相关文献较多，但是对其疗效进行系统评价仍较少，本研究通过对毫火针治疗白癜风的随机对照文献进行筛选，对符合要求的随机对照试验进行Meta分析，结果从总有效率及安全性方面毫火针辅助治疗白癜风与西医常规治疗进行对比，通过对总有效率进行分析，结果显示RR=1.29,95%CI[1.21,1.38],Z=7.58,P<0.000 01, 说明毫火针治疗白癜风组明显优于西医常规治疗组，且具有统计学意义，为进一步证实结论可靠性分别根据干预措施与治疗疗程两方面进行亚组分析，结果进一步确切了毫火针治疗白癜风效果优于西医常规治疗的结论，且对10篇文献进行发表偏倚分析，结果显示各研究间并无明显偏倚。通过对两组的安全性进行分析，结果显示RR=0.94,95%CI[0.44,1.98],Z=0.17,P=0.87，说明毫火针组的安全性明显高于西医常规治疗组的结论并不确切，考虑与纳入文献质量低有关且需进一步证明，随访结果显示复发率较低，治疗时不良反应事件较少，安全有效。可为毫火针治疗白癜风提供循证支持，但是本研究亦存在一些不足之处，临床关于毫火针治疗白癜风的随机对照试验较少，本次纳入研究且多数为单中心样本量较少，文献均未提及盲法、具体的随机方式及隐藏分组等。文献质量参差不齐可对数据及指标的准确提取造成一定影响，且最终纳入研究的对象均为中国患者，敏感性分析提示可能存在偏倚。因此本研究仅为毫火针对白癜风的治疗提供一定支持，今后仍需更多大样本、多中心和高质量随机对照文献来进行评估。