针刺抗炎镇痛机制探讨*

鲁珊珊,王佳琦,黄 锦,李姗姗,赵亚丹,王松涛,秦思茹,李 威,唐慧玲,郭 义,2，3,徐枝芳,2，3△

(1.天津中医药大学实验针灸学研究中心，天津 301617；2.天津中医药大学，天津 301617；3.国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300381)

疼痛给患者带来生理方面的不适和诸多心理影响，如失眠、烦躁、焦虑等。目前临床用于镇痛的药物种类繁多，疗效较好，但每种镇痛药物均有不可忽视的缺点：阿片类药物可引起呼吸抑制及存在成瘾的问题[1]，非甾体抗炎药具有引起胃肠道反应、降低血小板聚集能力、增加出血风险及天花板效应等副作用。针刺作为中国传统的镇痛方法，镇痛效果明显[2]，广泛应用于临床。既往机制研究多集中于针刺在中枢作用产生镇痛物质以快速镇痛[3]，事实上，炎症在疼痛的发病机制中起关键作用[4]，已有研究表明反复针刺的镇痛作用与抗炎密切相关[5]，这对于针刺镇痛机制研究意义重大。因此，本研究主要回顾针刺的快速镇痛作用并对针刺通过控制炎症以抑制外周和中枢敏化而镇痛的作用机制予以概述。

1 针刺镇痛应用广泛，疗效明确

针刺，作为中医的一种传统治疗方法，在我国古代已运用于痛症的治疗，这在中医经典中多有论述。《灵枢·九针十二原》曰：“毫针者，尖如蚊虻喙，静以徐往，微以久留之而养，以取痛痹。”此说明《黄帝内经》时代针刺治疗痛症已经有特定的针具。《灵枢·经筋》曰:“治在燔针劫刺, 以知为数, 以痛为腧。”该法主要用于经筋病的治疗，如膝骨性关节炎、腱鞘炎和三叉神经痛等。《素问·缪刺论》曰:“夫邪客大络者, 左注右, 右注左, 上下左右, 与经相干, 而布于四末, 其气无常处, 不入于经俞, 命曰缪刺”。缪刺法多运用于治疗固定而局限的疼痛。针刺治疗痛症在中国历史悠久，积累了丰富的实践经验。

针刺镇痛在上个世纪已得到国际认可，在世界范围内广泛应用。世界卫生组织(World Health Organization，WHO)推荐针灸治疗的疾病中有腰痛、头痛、坐骨神经痛和术后疼痛等30余种痛症[6]。大量临床随机对照试验证明针刺镇痛效果确切，Zhao等[7]将404名慢性稳定型心绞痛患者随机分配到经穴组、非经穴组、假针刺组和不针刺组，所有患者均接受指南建议的抗心绞痛疗法，结果表明针刺经穴作为抗心绞痛的辅助治疗在缓解心绞痛症状、减少发作频率方面比其他组具有优越性。Maurizio等[8]对121例甲状腺手术后疼痛患者开展临床随机对照试验，结果表明针刺可有效减轻甲状腺手术后疼痛，在针刺方式上，电针相对传统针刺更为有效。De Sousa等[9]观察针刺对42名女性子宫内膜异位症患者慢性盆腔疼痛和生活质量的影响，结果显示针刺组和安慰剂组慢性骨盆疼痛均下降且生活质量评分均有改善，但治疗后2个月只有针灸组的疼痛等级保持稳定。以上研究说明了针刺镇痛安全有效，并且对疼痛引起的生活质量下降有所改善。Vickers等[2]对非特异性肌肉骨骼痛、骨关节炎、慢性头痛或肩痛的随机对照试验患者进行个体数据分析，总结出针灸治疗慢性疼痛有效，并且治疗效果会随着时间的推移而持续，强调针灸的作用不能仅用安慰剂效应来解释。

2 针刺可通过抑制疼痛上行传导系统或促进下行抑制系统发挥快速镇痛作用

疼痛的传导通路包括上行传导系统和下行调制系统，上行传导系统包括脊髓丘脑束和脊髓脊束。前者起源于浅、深背角，投射到丘脑，连接到参与感觉辨别和疼痛情绪的皮层区域；后者起源于脊髓浅背角，投射至臂旁核，与主要参与疼痛情绪处理的脑区相连[10-11]。谷氨酸作为中枢神经系统主要的兴奋性神经递质，在疼痛的上行传导中起重要作用。痛觉传导通路中的快速兴奋性突触传递由谷氨酸作用于α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸和红藻酸钠配体门控离子通道介导[12]。研究表明针刺可增加急性痛模型脊髓背角μ、δ及κ阿片肽受体，降低N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)活性，抑制痛觉上行传导[13]。同时电针诱导的前扣带回皮质内源性阿片肽可抑制NMDAR功能，在电针对疼痛情感维度的抑制中发挥重要作用[14]，表明针刺在上行激活系统中参与疼痛感觉和情感两个维度的调节，阿片类物质介导其中。

疼痛的下行调制系统包括下行抑制系统和下行易化系统，其中下行抑制系统在针刺镇痛中起主要作用。阿片肽、去甲肾上腺素、5-羟色胺、谷氨酸及γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)等神经递质通过其相应受体参与此过程。实验表明针刺家兔远端解剖区肌筋膜触发点可缓解疼痛，提高血清、脊髓背角、背根神经节和近端肌肉内源性阿片类蛋白水平[15]；腕踝针与电针能抑制癌性骨痛模型大鼠5-羟色胺及其3A型受体表达，增加μ-阿片受体和内啡肽在下行调节系统延髓头端腹内侧脊髓通路中的表达，减轻癌性骨痛大鼠的机械性痛觉过敏[16]，提示阿片肽介导针刺通过下行抑制系统镇痛。八肽胆囊收缩素(Cholecystokinin octapeptide，CCK-8)是中枢神经系统内源性阿片类物质的生理拮抗剂[17]，Huang等[18]的实验表明CCK-8调节电针镇痛，鞘内注射CCK-8和CCK-8受体拮抗剂分别显著抑制和增强电针诱导的抗伤害作用，佐证了阿片肽介导针刺镇痛效应。电针可通过调节兴奋性和抑制性神经递质的浓度变化抑制疼痛。Li等[19]的研究表明，电针可以激活富含5-羟色胺的中缝大核和含去甲肾上腺素的蓝斑神经元向脊髓投射，减少脊髓兴奋性神经递质谷氨酸的产生和释放，抑制NMDAR亚单位GluN1的磷酸化以抑制疼痛。GABA是一种重要的抑制性神经递质，GABA能神经元是下行抑制途径中的重要环节，有文献报道电针可以增加脊髓中GABA-A受体的表达，以缓解神经性疼痛[20]。这些具有生物活性的化学物质，可能参与了针刺镇痛的快速起效机制。

3 针刺可能通过控制外周和中枢炎症反应实现镇痛

在针刺改善完全弗氏佐剂关节炎大鼠炎性痛的作用机制研究中，发现针刺镇痛效应在造模后第1天即显效，并持续至造模的第21天；但消肿效应出现较晚，于治疗1周出现消肿趋势，2周后效应明显。随着针刺次数的增加，针刺抗炎镇痛效应逐渐明显，表现出较明显的时效性[5]。由此，笔者提出针刺镇痛分为两个阶段，早期的镇痛作用可能由抑制疼痛上行传导或促进疼痛下行抑制系统产生快速镇痛，反复针刺可能通过其他途径镇痛。通过系统的文献回顾，笔者发现炎症在慢性疼痛的外周敏感化和中枢敏感化中均发挥了重要作用，针刺可能通过控制外周和中枢炎症反应以降低外周和中枢敏化而镇痛。因此，认为抗炎是针刺镇痛起效的根本。

3.1 针刺通过控制外周炎症反应、降低外周敏化而镇痛

外周敏化是指初级伤害性感觉神经元对组织损害和炎症引起的疼痛反应性增强。伤害性感受器被炎症介质如神经生长因子、促炎细胞因子、促炎性趋化因子、缓激肽及前列腺素等激活，导致感觉神经元兴奋性增加，增强疼痛的敏感性[21-22]。我国骨科专家宣蛰人在多年临床实践中提出无菌性炎症致痛学说，认为所有的软组织损害性疼痛都存在无菌性炎症，无菌性炎症产生的化学刺激直接导致局部疼痛[23]。因此，炎症和疼痛关系密切，炎症反应在外周敏化过程中发挥关键作用。

机制研究发现，针刺可抑制局部淋巴细胞、单核/巨噬细胞和粒细胞产生炎性因子及其受体水平[24-25]，改善局部炎症反应。范洁等[26]的实验证明针刺能够降低关节炎模型大鼠血清一氧化氮水平以及肌肉组织白细胞介素(Interleukin，IL)-1、肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)含量。杨玉琳等[27]的研究结果显示针刺脂多糖诱导的慢性痛小鼠模型可使机械痛阈明显升高,血清TNF-α含量明显降低。本团队未发表数据发现针刺可抑制佐剂型关节炎大鼠关节局部促炎M1型巨噬细胞和促炎因子TNF-α和IL-1β,发挥抗炎镇痛效应。这些研究表明针刺可以减少机体炎症因子的表达,从而降低外周敏化，抑制炎症所导致的疼痛。

针刺可上调炎症局部神经肽水平，包括阿片类、5-羟色胺、去甲肾上腺素和氨基酸等；其中，针刺可使炎性部位内源性阿片类含量升高[28-29]，抑制局部炎症反应，减少伤害性信息传入。Sekido等[30]在完全弗氏佐剂炎性痛大鼠腹腔注射阿片受体拮抗剂纳洛酮甲碘化物可拮抗电针镇痛效应。亦有研究证实针刺可通过下丘脑-垂体-肾上腺轴实现抗炎。许丹丹[31]发现机体通过针刺可能增加炎性部位促肾上腺皮质激素释放激素(Corticotropin releasing hormone，CRH)受体的含量，使不同来源CRH更加有效地与受体相结合，并刺激促肾上腺皮质激素和皮质醇的合成。此外，研究发现针刺可激活交感神经，增强完全弗氏佐剂大鼠炎症组织血管中细胞内粘附分子-1的表达，从而促进含β-内啡肽和Met-脑啡肽的多形核白细胞和单核细胞向完全弗氏佐剂大鼠炎症部位后足迁移以抗炎[32]，交感神经源性去甲肾上腺素刺激肾上腺素能受体炎症细胞释放β-内啡肽，通过激活外周阿片受体抗炎镇痛[28]。总之，针刺通过抑制外周炎症调控外周敏化从而缓解疼痛，探寻炎症作为疼痛的上游，为从源头治疗疼痛指明了方向。

3.2 针刺通过控制中枢炎症反应、降低中枢敏化而镇痛

中枢敏化是指疼痛刺激后中枢疼痛通路中的突触可塑性和神经元反应性增强的现象。疼痛的信号传导途径，如脊髓丘脑途径，涉及多个干扰效应，误导大脑[33]，从而使触发疼痛的中枢放大，最终导致痛觉过敏[34]。机体发生炎症或损伤后，作为中枢神经系统最主要的免疫细胞，小胶质细胞被激活，释放多种促进疼痛的物质[35]，参与中枢敏化过程。

研究发现小胶质细胞在电针抗炎镇痛效应中发挥重要作用。在大鼠单侧关节腔注射完全弗氏佐剂诱导脊髓小胶质细胞活化，可上调TNF-α、IL-1β和IL-6基因水平；在鞘内重复注射小胶质细胞抑制剂米诺环素或电针刺激同侧环跳穴和阳陵泉可显著抑制完全弗氏佐剂诱导的伤害性行为，即超敏反应和脊髓小胶质细胞活化；电针与米诺环素合用能显著增强电针对痛觉过敏的抑制作用[36]，这些研究数据首次为脊髓小胶质细胞功能状态参与电针的抗伤害作用提供了直接证据，同时也说明了电针的抗炎作用可能是其抗关节炎疼痛的作用机制之一。

此外，有研究表明针刺可明显抑制P38丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen activated protein kinase，MAPK)介导激活的小胶质细胞，而且能明显降低脊髓损伤后的神经生长因子、TNF-α、IL-1β、IL-6、一氧化氮酶、环氧合酶-2和基质金属蛋白酶-9的表达和激活[37]。同时，在脊髓损伤诱导的神经源性痛动物模型中，针刺也能通过抑制脊髓损伤后活化小胶质细胞MAPKs的炎症反应来介导镇痛[38]。因此，在神经病理性疼痛中小胶质细胞的激活和相关的炎症反应使抗炎镇痛成为治疗的靶点。针刺通过抑制中枢小胶质细胞的激活，控制中枢炎症反应，从而降低中枢敏化以镇痛。

4 总结

针刺镇痛效果明显，其快速镇痛通过抑制疼痛上行传导或激活下行抑制系统实现，而在慢性疼痛中，反复针刺会使疼痛局部产生抗炎效应并使中枢小胶质细胞的激活受到抑制，从而控制疼痛的外周和中枢敏化以实现镇痛。因此，针刺抗炎镇痛机制的研究揭示了针刺镇痛的本质，为临床针灸治疗慢性疼痛提供了靶点，随着临床研究的发展以及相关机制研究的系统深入将为疼痛治疗去除病本提供更有力的证据。但目前针刺镇痛的快慢两个阶段如何转化以及针刺抗炎以控制外周和中枢敏化的选穴原则和具体作用通路等尚缺乏系统性研究，有待进一步深入。