重复肝切除术与射频消融术治疗复发性肝癌疗效对比的Meta分析*

冯国英，李佳明，杨 旭，史政荣

(重庆医科大学附属第一医院肝胆外科 400016)

原发性肝癌是我国第四位的常见恶性肿瘤和第二位的肿瘤致死病因[1]，肝切除术是根治原发性肝癌主要的手段之一[2]，但疗效并不理想，术后5年复发率大于70%[3]。多项研究表明，重复肝切除术(RH)是目前治疗复发性肝癌的首要方案[4-5]。而射频消融术(RFA)因其创伤小、恢复快等特点，逐渐成为复发性肝癌又一治疗方式[6]。有Meta分析表明，两种治疗的效果无明显差异[7-8]，但当时纳入的研究数量有限(8篇和11篇)，现临床对于复发性肝癌的治疗尚未达成共识，近年来相关研究也有更新，因此，本研究再次系统回顾了相关文献，通过Meta分析对比RH与RFA治疗复发性肝癌的疗效，以期为今后的研究及临床治疗提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、中国知网、万方数据和维普中文科技期刊数据库，搜集RH与RFA治疗复发性肝癌的对照研究，检索时间为建库起至 2020 年 4月。并补充检索纳入文献的参考文献。中文检索词包括：“复发性肝癌”“肝切除术”“射频消融术”等；英文检索词包括：“Hepatic Carcinoma”“Liver Cancer”“Hepatoma”“Radiofrequency Ablation”“Ablation”“Hepatectomy”“Resection”“Recurrent”“Relapse”“Recurrence”等。

1.2 方法

1.2.1文献纳入及排除标准

纳入标准：(1)文献报道了每组不少于10例的RH与RFA疗效比较。RH组定义为首次肝癌根治术后复发再次行肝肿瘤切除术；RFA组定义为首次肝癌根治术后复发行经皮、开腹或腹腔镜入路的射频消融术。(2)患者经病理诊断证实为原发性肝癌根治术后复发。(3)患者无肝外转移，未合并其他可能影响生存的疾病。(4)主要结局指标为术后生存率、术后无瘤生存率，次要指标为术后Clavien-Dindo grade Ⅱ级[9](以下简称C-D Ⅱ)以上并发症发生率、住院时间。排除标准：(1)单独研究RH或RFA治疗复发性肝癌的文献；(2)综述、评论、病例报告等非对称性研究；(3)病例数据有重合的文献；(4)非中、英文文献。

1.2.2文献筛选与资料提取

由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，通过与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题和摘要，排除不相关的文献后，进一步阅读全文以确定是否纳入。资料提取内容，(1)基本信息：第一作者、发表时间、研究所在地、样本量、样本入组时间、平均年龄、乙肝病史、肝硬化病史、肿瘤直径、复发间隔；(2)结局指标：总体生存率、无瘤生存率、术后C-D Ⅱ级以上并发症发生率、住院时间。

1.2.3纳入研究的偏倚风险评价

由2名研究者根据纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)[10]独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。总分9分，当得分大于或等于5分则认为是高质量研究。

1.3 统计学处理

采用RevMan5.3软件进行统计学分析。计数资料采用OR及其95%CI表示，计量资料采用MD及其95%CI表示。纳入研究结果间的异质性采用I2检验分析，若各研究间无明显异质性(I2<50%，P>0.10)，采用固定效应模型(FE)合并效应量；若存在明显异质性(I2>50%，P<0.10)，则采用随机效应模型(RE)分析。以P<0.05为差异有统计学意义。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析进行处理。

2 结 果

2.1 文献筛选流程及结果

初检共获得相关文献2 535篇(英文2 098篇、中文437篇)，经逐层筛选后，最终纳入22篇文献[11-32]，中、英文文献各11篇，其中随机对照研究3篇，回顾性队列研究19篇，包括2 457例患者(RH组1 192例，RFA组1 265例)。纳入文献的基本特征及NOS评分，见表1。

表1 纳入文献基本特征及NOS评分

续表1 纳入文献基本特征及NOS评分

2.2 Meta分析结果

2.2.1两组患者总体生存率比较

22篇文献中18项研究[11-13,16-20,22-26,28-32]比较了二者1年总体生存率，各研究间无明显异质性(P=0.71，I2=0%)，FE分析显示，RH组与RFA组1年总体生存率差异无统计学意义(OR=0.98，95%CI：0.75～1.30，P=0.91)。17项研究[11-13,16-20,23-26,28-32]比较了二者3年总体生存率，研究间可能存在异质性(P=0.08，I2=34%)，RE分析显示，RH组3年总体生存率高于RFA组(OR=1.32,95%CI：1.03～1.69,P=0.03)。16项研究[11-13,15-17,19,23-26,28-32]比较了二者5年总体生存率，各研究间无明显异质性(P=0.14，I2=28%)，FE分析显示，RH组5年总体生存率高于RFA组(OR=1.52，95%CI：1.25～1.84，P<0.000 1)，见图1。

2.2.2两组患者无瘤生存率比较

22篇文献中11项研究[11,16-17,19,21-22,25-27,29,31]比较了二者1年无瘤生存率，研究间可能存在异质性(P=0.02，I2=54%)，RE分析显示，RH组与RFA组1年无瘤生存率差异无统计学意义(OR=1.21，95%CI：0.78～1.87，P=0.40)。11项研究[11,14,16-17,19,21,25-27,29,31]比较了二者3年无瘤生存率，各研究间无明显异质性(P=0.12，I2=34%)，FE分析显示，RH组3年无瘤生存率高于RFA组(OR=1.45，95%CI：1.08～1.96，P=0.01)。8项研究[11,16-17,19,25-26,29-30]比较了二者5年无瘤生存率，各研究间无明显异质性(P=0.39，I2=6%)，FE分析显示，RH组5年无瘤生存率高于RFA组(OR=1.98，95%CI：1.42～2.78，P<0.000 1)，见图2。

图2 RH组与RFA组5年无瘤生存率森林图

2.2.3两组患者术后C-D Ⅱ级以上并发症发生率

22篇文献中9项研究[12,16,18-20,22,26,28,32]对二者进行了比较，研究间存在异质性可能较大(P=0.04，I2=51%)，RE分析显示，RH组术后C-D Ⅱ级以上并发症发生率高于RFA组(OR=3.31，95%CI：1.55～7.06，P=0.002)。

2.2.4两组患者术后住院时间比较

22篇文献中5项研究[12,19-20,29,31]对二者进行了比较，研究间存在明显异质性(P<0.000 01，I2=99%)，RE分析显示，RH组术后住院时间长于RFA组(MD=7.74，95%CI=3.29～12.19，P=0.000 7)。

2.2.5亚组分析

按研究时间、研究类型和样本量进行亚组分析。其中1年无瘤生存率、术后C-D Ⅱ级以上并发症发生率和术后住院时间三项各亚组分析结果与整体结果基本一致，但各亚组的异质性未明显降低，说明研究时间、研究类型及样本量不是组间异质性主要来源。3年总体生存率中各亚组的异质性未明显降低，且非随机对照试验亚组、样本量小于100例及100～200例亚组的分析结果与整体结果出现差异，说明研究时间、研究类型及样本量不是组间异质性主要来源，3年总体生存率的Meta分析结果较不稳定，见表2。

表2 以时间段、样本量和研究类型为分组标准的亚组分析

2.2.6敏感性分析

使用逐一剔除文献法对1年无瘤生存率组、术后C-D Ⅱ级以上并发症发生率组和术后住院时间组进行敏感度分析，剔除过程中，1年无瘤生存率组剔除文献[11,27]后，组内异质性发生较大改变(I2由54%变为34%和44%)，术后C-D Ⅱ级以上并发症发生率组剔除文献[18,20]后，组内异质性发生较大改变(I2由51%变为36%和41%)，但两组结论均未发生改变，表明两组分析结果稳定性较低。术后住院时间组异质性变化均不明显，且结局指标结果一致，表明分析结果较为稳定。

2.3 发表偏倚

对上述各项结局指标绘制漏斗图进行发表偏倚检测，结果显示，1、3、5年生存率和1、3、5年无瘤生存率的漏斗图未见明显发表偏倚；术后住院时间及术后C-D Ⅱ级以上并发症发生率的漏斗图可见各研究点左右分布不对称提示存在发表偏倚的可能性较大。

3 讨 论

RH是肝内复发且肝功能良好肝癌患者的首选治疗方法[33]。ZHOU等[4]指出，尽管已使用各种方式治疗复发性肝癌，但肝切除术是唯一可能根治的疗法。LI等[34]的研究显示，RH术后患者的累积5年生存率可达52%。有研究表明，肝癌术后复发包括肝内转移和多中心发生[35]，而肝内转移更有可能微扩散到门静脉分支的支流中，使肿瘤栓子流到同一肝段的相邻分支中，RH可以提供更好的机会来根除原发肿瘤产生的肝内微转移[36]，RFA在肿瘤局部控制方面则不如RH[37-38]。由于肝功能受损、术后组织粘连及初次手术对解剖结构的影响，RH比初次切除更具挑战性，但ZHOU等[4]比较了初次手术和RH围术期相关指标结果，未发现明显统计学差异。随着肝功能评估、手术技术和围术期护理的改进，更多的患者有可能接受手术切除。

应当指出的是，本Meta分析结论中RH的良好效果部分要归因于对肝功能良好且肝内肿瘤扩散受限患者的高度选择。RH仅是对部分患者的可治疗选择，重复切除率为20%[39]。患者由于全身状况差、残肝体积小和肝功能差而不能耐受麻醉或手术时，RFA作为微创治疗，其重复性高、创伤小、恢复快、并发症少、住院时间短等特点即可得到体现，可作为此类患者的治疗方式。本Meta分析的优势：是目前关于RH与RFA疗效最大的Meta分析，结果可能为临床提供参考。此篇Meta分析也存在以下不足：纳入的文献大都是回顾性研究，与随机对照试验研究相比质量较低；部分文献发表时间过于久远可能导致偏倚的产生；术后并发症组、住院时间组的异质性较高，经敏感性分析后未找到异质性来源。

综上所述，RH治疗复发性肝癌的远期效果较RFA更佳，但其较高的术后并发症发生率及较长的住院时间是治疗中需要考虑的因素。这一结果仍需大量高质量随机对照研究的验证。