依帕司他联合硫辛酸治疗对糖尿病周围神经病变患者神经传导速度及血清SOD和GSH水平的影响

李晓波

（江西省南昌大学第四附属医院糖尿病科，江西 南昌330000）

糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病常见并发症之一，主要临床表现为远端肢体对称性感觉、运动异常，若未及时给予有效治疗，可导致肢体功能完全丧失，严重影响患者的生活质量[1]。目前，该病治疗措施主要为控制血糖水平及采用神经修复药物治疗。硫辛酸具有较强的抗氧化应激反应能力，可改善细胞能量代谢，缓解DPN引起的感觉异常，但对于DPN导致的运动神经功能减退效果不佳。依帕司他是一种神经保护剂，可抑制糖类代谢产物山梨醇在神经细胞内积蓄，从而改善感觉、运动神经功能及自主神经机能[2]。本研究旨在探讨依帕司他联合硫辛酸对DPN患者神经传导速度及血清超氧化物歧化酶（SOD）、还原型谷胱甘肽（GSH）水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2017年10月至2020年6月本院收治的80例DPN患者的临床资料，采用依帕司他联合硫辛酸治疗的患者纳入观察组（n=45），采用硫辛酸治疗的患者纳入对照组（n=35）。观察组男24例，女21例；年龄32～80岁，平均（52.89±10.31）岁；糖尿病病程5～15年，平均（10.35±3.76）年；糖尿病分型：Ⅰ型9例，Ⅱ型36例。对照组男18例，女17例；年龄31～80岁，平均（52.86±10.15）岁；糖尿病病程5～15年，平均（10.41±3.53）年；糖尿病分型：Ⅰ型4例，Ⅱ型31例。两组患者临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①诊断符合《糖尿病周围神经病变诊断和治疗共识》[3]中DPN诊断标准；②双下肢麻木、有踩棉花感觉，温度觉、振动觉减弱；③均首次接受DPN治疗；④临床资料完整。排除标准：①脑部、脊髓神经功能障碍；②合并严重神经性疼痛；③合并严重心血管、胃肠道自主神经病变；④下肢皮肤破损；⑤合并恶性肿瘤。

1.3 方法 所有患者均给予降糖治疗，使空腹血糖控制在6.5～8.5 mmol/L，随机血糖水平应控制在≤12 mmol/L，且糖化血红蛋白（HbA1c）＜6.5～8.5 mmol/L。

1.3.1 观察组 在基础疗法上，观察组给予硫辛酸注射液[上海现代哈森（商丘）药业有限公司，生产批号：20160809、20171112、20190910，规格：20 mL:600 mg]600 mg与250 mg 0.9%氯化钠溶液混合后静脉滴注，滴注时间30～60 min，每天1次；饭前口服依帕司他（扬子江药业集团南京海陵药业有限公司，生产批号：20160808、20171010、20190909，规格：50 mg）每次50 mg，每天3次。

1.3.2 对照组 在基础疗法上，给予硫辛酸注射液治疗，使用方法同观察组。两组均治疗7～10 d。

1.4 观察指标 比较两组治疗前、治疗7～10 d后密西根糖尿病周围神经病变评分（MDNS）[4]，该评分包括感觉、肌力、反射3部分，分左右两侧，分值0～46分，其中0～6分表示无病变，7～12分表示轻度病变，13～29分表示重度病变，30～46分表示重度病变，分值越高表示周围神经病变越严重。采用NeuroCare-D肌电图与诱发电位仪（上海诺诚电气有限公司）检测两组治疗前、治疗7～10 d后正中神经和腓总神经感觉神经传导速度（SCV）、运动神经传导速度（MCV）。比较两组治疗前、治疗7～10 d后空腹静脉血5 mL，3 500 r/min离心10 min，取上层血清，采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测SOD、GSH、丙二醛（MDA）。比较两组治疗期间不良反应发生情况，包括头胀、血小板降低、腹胀。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计量资料以“±s”表示，组间用独立样本t检验，组内用配对样本t检验，计数资料用[n（%）]表示，比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组MDNS评分比较 治疗前，两组MDNS评分比较差异无统计学意义；治疗7～10 d后，两组MDNS评分均降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者MDNS评分比较（±s，分）Table 1 Comparison of MDNS scores between the two groups(±s,scores)

表1 两组患者MDNS评分比较（±s，分）Table 1 Comparison of MDNS scores between the two groups(±s,scores)

组别观察组（n=45）对照组（n=35）t值P值治疗前27.69±4.23 27.72±4.30 0.031 0.975治疗后13.64±4.01 19.35±4.45 6.022 0.000 t值16.170 8.002 P值0.000 0.000

2.2 两组神经传导速度比较 治疗前，两组正中神经、腓总神经的SCV、MCV比较差异无统计学意义；治疗7～10 d后，两组正中神经、腓总神经的SCV、MCV均加快，且观察组速度快于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者正中神经和腓总神经SCV、MCV比较（±s，m/s）Table 2 Comparison of SCV and MCV of median nerve and common peroneal nerve between two groups of patients(±s,m/s)

表2 两组患者正中神经和腓总神经SCV、MCV比较（±s，m/s）Table 2 Comparison of SCV and MCV of median nerve and common peroneal nerve between two groups of patients(±s,m/s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05

时间治疗前治疗后组别观察组（n=45）对照组（n=35）t值P值观察组（n=45）对照组（n=35）t值P值SCV正中神经35.43±1.74 35.32±1.58 0.292 0.771 42.12±1.14a 38.80±1.05a 13.372 0.000腓总神经31.54±1.21 31.48±1.19 0.222 0.825 39.87±1.24a 35.13±1.20a 17.201 0.000 MCV正中神经40.27±2.48 40.31±2.54 0.071 0.944 47.49±1.32a 43.86±1.43a 11.765 0.000腓总神经35.98±1.51 36.01±1.48 0.089 0.929 44.64±1.21a 40.35±1.15a 16.074 0.000

2.3 两组氧化应激反应指标比较 治疗前，两组SOD、GSH、MDA比较差异无统计学意义；治疗7～10 d后，两组SOD、GSH均升高，MDA均降低，且观察组优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者MDA、SOD、GSH比较（±s）Table 3 Comparison of MDA,SOD,GSH of patients between the two groups(±s)

表3 两组患者MDA、SOD、GSH比较（±s）Table 3 Comparison of MDA,SOD,GSH of patients between the two groups(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05

时间治疗前治疗后组别观察组（n=45）对照组（n=35）t值P值观察组（n=45）对照组（n=35）t值P值SOD（U/mL）25.46±3.40 25.42±3.41 0.052 0.959 37.43±4.68a 31.21±4.71a 5.876 0.000 GSH（ng/L）78.45±5.71 78.37±5.69 0.062 0.951 89.57±5.23a 84.49±5.21a 4.319 0.000 MDA（nmol/mL）5.74±0.49 5.61±0.51 1.156 0.251 3.51±0.32a 4.59±0.34a 14.571 0.000

2.4 两组不良反应发生率比较 治疗期间，观察组头胀2例，血小板降低2例，腹胀1例；对照组头胀2例，血小板降低1例；观察组不良反应发生率（11.11%）高于对照组（8.57%），但差异无统计学意义。

3 讨论

DPN发病机制较复杂，目前研究认为DPN是多种因素导致的结果，包括代谢紊乱、血管损伤、氧化应激等。其中代谢紊乱是在糖尿病患者血糖水平过高的情况下，血液中过剩的葡萄糖通过旁路途径产生大量的山梨醇及果糖并消耗大量还原物，同时，山梨醇及果糖可严重损害微血管，导致周围神经血供减少，最终导致DPN[5]。此外，糖尿病患者长期处于高氧化应激状态会导致神经营养因子减少，从而阻碍神经纤维再生。因此，DPN治疗的首要措施为积极控制血糖水平，关键措施为改善糖代谢途径及增强机体抗氧化能力。另外，糖尿病患者的主要治疗目标为将血糖控制在一个较低且平稳的水平，这样有利于避免过高或过低血糖及较大血糖波动带来的危害，并可稳定机体脂类、蛋白质代谢，进而改善机体各系统功能及减少糖尿病并发症的发生。当DPN患者血糖水平处于控制目标值时，可有效改善高血糖对神经组织结构和功能的损害，为其他针对性改善外周神经感觉、运动功能提供充足的治疗时间窗。

神经细胞因其功能和结构的特殊性对氧供要求较高，且对过氧化物损害较敏感。SOD、GSH是机体强还原剂，可直接还原氧化剂，从而减轻机体氧化应激损伤，故SOD、GSH含量可反应机体抗氧化应激的能力。MDA是氧化应激反应终产物，且该物质具有细胞毒性，可直接损害外周神经轴突，从而使神经功能减退，其水平高低可以反映过氧化损伤组织的程度。本研究结果显示，治疗7～10 d后，两组MDNS评分均降低，正中神经、腓总神经的SCV、MCV均加快，SOD、GSH均升高，MDA均降低，且观察组优于对照组，表明DPN患者使用依帕司他联合硫辛酸治疗可增强机体抗氧化能力，加快神经传导速度，改善外周神经功能。分析原因在于，硫辛酸是一种强抗氧化剂，治疗DPN的机制有以下几方面：①可降低神经细胞膜系统脂质氧化程度，直接高效清除各种氧化应激反应产物，从而降低MDA水平，减少氧化物对机体的损害[6]；②可诱导细胞产生GSH、维生素C、辅酶Q等强还原剂，使机体形成抗氧化循环通路，从而维持机体稳定的抗氧化能力；③可阻止葡萄糖和半乳糖转化为山梨醇，从而减少山梨醇对神经细胞的毒害作用；④增强血管内皮细胞释放一氧化氮（NO）能力，从而扩张血管，改善营养周围神经微血管的循环障碍。但对于DPN严重的患者若仅给予硫辛酸治疗周围神经病变则效果不佳，需联合使用其他药物以增强治疗效果。

依帕司他是一种糖代谢调节剂，可抑制葡萄糖经多元醇通路代谢，减少代谢产物山梨醇在红细胞和神经细胞中积蓄，从而一方面可减少红细胞破坏，增强其携氧能力，使组织氧供充足；另一方面可改善神经细胞内高渗状态，减少因肿胀坏死的神经细胞数量[7]。此外，该药物还可改善轴突流异常，增加神经纤维密度，加粗神经纤维直径，从而改善正中神经、腓总神经的SCV、MCV和自主神经机能。硫辛酸具有抗氧化作用，可使SOD、GSH含量增多，而依帕司他可以纠正糖代谢紊乱，从而降低山梨醇对神经细胞的损害，二者在胰岛素泵和二甲双胍良好控制血糖的基础上协同互补，通过不同代谢途径增加周围神经氧供，降低机体氧化应激反应，恢复神经感觉及运动功能，并加快神经传导速度[8]。此外，两组治疗期间均未出现严重不良反应，其中头胀和腹胀具有自限性，故未给予特殊处理；血小板均未低于50×109/L，经减少剂量或停药处理后血小板水平恢复正常，表明，本研究用药安全性高。但本研究未对患者进行长期随访，且对于后期DPN是否复发及再次给予治疗的效果和耐药性未进行统计分析，因此，远期治疗效果尚不明确。另外，本研究为回顾性分析，易产生选择偏倚及无法保证数据的同质性，从而使研究结果可能存在偏差。因此，未来仍需进行长时间、大样本量及前瞻性的研究，以便进一步证实依帕司他联合硫辛酸治疗效果。

综上所述，DPN患者使用依帕司他联合硫辛酸治疗可减轻患者病症，加快神经传导速度，改善氧化应激反应指标，且安全性较高，值得临床推广。