结合罗马Ⅳ标准探讨功能性消化不良、肠易激综合征重叠的现状

吕咪 张坤漓 史中斐 郑艺君 刘平 尹晓岚 王凤云

中国中医科学院西苑医院（北京100091）

功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）和肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）均属于功能性胃肠病（functional gastrointestinal disorder，FGIDs），常无明显的器质性和代谢学改变但症状复杂，病程迁延，尤其是两病之内、之间存在的重叠现象更是加大了临床诊断和治疗的难度。

1 FD、IBS 诊断标准的改变

2016年新版罗马Ⅳ标准（以下简称Ⅳ）在延用罗马Ⅲ标准（以下简称Ⅲ）对FD、IBS 定义的基础上，明确定义了FD 各个症状的频率和严重程度的最小阈值［1］，并对IBS 的消化道症状进行了更严格的要求［2］，其不再强调必须排除器质性疾病，只是说明“经过适当评估，症状不能用其他疾病来完全解释”。对此有研究［2-3］显示，Ⅳ对于FD 的定义修整使得FD 的临床诊断率发生了变化，而近半数被Ⅲ诊断的IBS 患者不再符合Ⅳ的诊断标准。但同样是基于Ⅳ诊断IBS，EDWARDS 等［4］却得出了IBS诊断率增加的结果。基于这些争议，本文以Ⅳ为认知基础，结合2016 至2020年间相关文献的阅读，尝试对FD、IBS 的重叠情况进行简单整理归纳。

2 FD 亚型之间的重叠

2.1 重叠特征Ⅳ根据进餐与症状的关系将FD分为餐后不适综合征（postprandial distress syndrome，PDS）（以上腹痛、胃部灼热感为主要表现）、上腹痛综合征（epigastric pain syndrome，EPS）（以餐后饱胀不适和早饱为主要表现）和PDS 重叠EPS（以下简称混合型）三个亚型。研究［5-6］显示，EPS、PDS及混合型之间存在症状重叠，且混合型重叠EPS与PDS 症状的现象更加明显。有数据［5］显示，被确诊的EPS 患者中，25%的患者会出现早饱，15%的患者会出现餐后饱胀不适；而PDS 患者中，则会有4%的患者表现出上腹痛，6%的患者出现胃部灼热感；混合型患者的重叠症状更加明显，重叠上腹痛症状的比例高达77.27%。姚学敏等［6］也发现，EPS、PDS 和混合型之间均存在症状重叠，混合型重叠餐后饱胀感、早饱、餐后恶心或呕吐症状明显高于EPS 患者，重叠上腹痛、上腹灼烧感症状也明显高于PDS 患者。由此可见，混合型患者的症状更加严重，且症状重叠现象较PDS、EPS 更明显，但EPS 与PDS 之间的重叠趋势在不同的研究中仍存在差异。

2.2 影响因素有研究［7-8］显示，存在多种因素能够对FD 亚型之间的重叠产生影响。OGISU 等［7］发现，人体低体质量指数与FD 症状存在联系，会对PDS 重叠EPS 产生影响，即低体质量指数患者的PDS 重叠EPS 现象更加突出，且这种现象在女性中更加明显。另外，在张琴等［8］的研究中，EPS 重叠PDS 的患者，其焦虑、抑郁和躯体化与未出现重叠症状的患者比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。即存在症状重叠的患者其焦虑、抑郁和躯体化评分更高，而这种焦虑、抑郁和躯体化的存在会反向影响症状重叠患者，即致其生活质量和消化不良症状较单纯EPS 和PDS 患者更加糟糕。

3 FD、IBS 之间的重叠

3.1 重叠特征有研究［9］显示Ⅳ改变了以Ⅲ诊断的IBS 各个亚型的分布关系，尤其是未定型肠易激综合征的比例呈现明显下降趋势。本文以此认知对IBS 亚型分布和重叠情况进行了追踪，发现当下结合Ⅳ探讨IBS 各亚型之间重叠的研究较少，而基于Ⅲ的关于FD 与IBS 之间重叠的研究数量较多，层次较深。

Ⅳ在FD 系列指出，其他个别消化系统症状或症状组，例如来自胃食管反流病（gastro esophageal reflux disease，GERD）和IBS的其他消化系统症状可能与PDS 和EPS 并存［10］。如EDWARDS、BAI 等［4，9］以Ⅳ为诊断标准，发现FD 重叠IBS 的概率相较于同组患者采用Ⅲ的诊断率明显增加。俞星等［11］也发现，经Ⅳ诊断的IBS 患者重叠上消化道症状的比例大大增加，提示以Ⅳ为诊断依据不仅仅会提高IBS 与FD 之间的重叠率，也会增加IBS 重叠上消化道症状的概率，表1。

表1 以罗马Ⅲ、Ⅳ标准为诊断依据的不同研究中FD 重叠IBS 的情况比较Tab.1 Comparison of FD overlapping IBS in different studies based on Roman Ⅲand Ⅳcriteria

2.2 影响因素与影响FD 亚型重叠具有共通点是，存在多项［12-13］数据显示：FD 重叠IBS 患者，其睡眠障碍及焦虑、抑郁情绪较患有单独疾病的患者更加严重，且情绪与症状之间存在类似“正反馈”的关系，即FD、IBS 或FD 重叠IBS 患者，若其合并睡眠障碍、抑郁和/或焦虑情绪，其消化道症状的重叠也更加明显。但基于这些研究以Ⅲ为诊断标准和修整定义后IBS 与FD 的诊断率发生改变的情况，FD 重叠IBS 患者的影响因素仍值得继续研究，但此类思考不失为一种思考方向。

相比较情绪类的主观因素，有研究者发现还存在某些客观因素也会影响到FD 重叠IBS。一项来自保加利亚，以Ⅳ为诊断标准的研究［14］显示，女性FD 重叠IBS 的患病率高于男性（P＜0.05），且FD 重叠IBS 在报告牛奶不耐受的人群中比没有报告牛奶不耐受的人群更普遍（P＜0.001），尿（P＜0.05）和性问题（P＜0.001）与FD 重叠IBS 患病率呈负相关。

4 FD、IBS 与其他疾病的重叠

4.1 FD、IBS 与FGIDs 的重叠2016年，一项来自美国的报道［15］显示FD/IBS 不仅与IBS/FD 存在重叠，还与GERD、功能性便秘（functional constipa⁃tion，FC）之间存在重叠。FD 重叠GERD 的概率为16%，重叠FC 的概率为7%；便秘型IBS 重叠GERD的概率为1%。另外，该研究还表示，FGIDs 内存在三种疾病重叠现象，如FC、GERD、FD 可在同一患者身上同时出现，概率为4%，便秘型IBS、GERD、FD可同时重叠出现，概率也为4%。同年7月，FRIES⁃EN 等［16］公布了100 例年龄在8 ～17 岁的经Ⅲ确诊为FD 的小儿患者重叠其他FGIDs 的研究数据，显示74%的FD 患儿重叠至少一种GERD 症状，其中41%的患者显示有烧心症状，但由于该项研究是以儿童为观察群体，且样本量偏小，故试验结果可能存在异质性。相比较之下，JARBOL 等［17］在丹麦全国范围内组织的包含了100 000 人的随机对照试验所发表的数据则显得更具有说服力。在该项研究中，1.6%的患者同时存在GERD、IBS 和FD三种疾病的症状。但该项研究也存在不足之处，JARBOL 等也在研究结尾对此进行了阐述，即Ⅳ对FGIDs 的定义进行了修整，并更注重疾病症状之间的重叠，与其结论高度一致，但重叠的具体情况可能存在差异，在今后的研究中要注意留意这些改变。

此外，Ⅳ在Ⅱ、Ⅲ的基础上提出一种新的食管功能性疾病，即反流高敏感。已经有论述［18］表示，反流高敏感与GERD 之间存在重叠，但目前国内关于反流高敏感与IBS、FD之间的重叠研究还未出现。

4.2 FD、IBS 与非FGIDs 的重叠炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一种慢性非特异性炎性疾病，属于肠道器质性病变，但其活动期与缓解期的患者均存在IBS 样症状。JONEFJALL、KEOHANE 等［19-20］基于粪钙卫蛋白在缓解期IBD患者肠道定量检测中的降低表现，认为缓解期IBD患者的IBS 样症状并不是由低度炎症反应引起，而是可能是重叠患有IBS。结合缓解期IBD 患者并未出现报警征，不推荐使用内镜入腔检查，无法获悉肠道炎症病灶愈合的情况，该种说法的支持人群可能会出现增加。但本文在查阅文献时发现，此说法存在不足，原因在于：（1）FALVEY、AFBJS⁃RKESTEN 等［21-22］发现缓解期IBD 患者的粪钙卫蛋白含量升高或无明显改变，并不能支持不存在器质性病变的说法；（2）粪钙卫蛋白反映内镜下炎症病灶愈合的界值目前仍没有统一标准，故这些说法有待考证。

本文在查阅文献过程中，发现一项研究FD 重叠其他非FGIDs 的日本的研究［23］。其显示，超声检查下，伴有胰酶异常的EPS 与早期慢性胰腺炎存在重叠，64%的具有胰腺酶异常的EPS 患者患有日本胰腺协会提出的早期慢性胰腺炎。但由于该项研究为首次提出且缺乏后续以Ⅳ为诊断依据的跟踪报道，故数据的临床可操作性仍需进一步验证。

4.3 影响因素陆佳等［24］的研究显示，伴有焦虑、抑郁情绪的IBS 患者重叠GERD 与胃肠道外症状的现象显著提高。而这项结论在季文媛等［25］通过黛力新联合常规治疗IBS 重叠GERD 患者取得优越效果后得到了证实。另外，存在数据显示，吸烟、体质量、哮喘、饮酒、白天嗜睡等会对FGIDs 的重叠产生影响。

关于影响IBS 重叠IBD 的因素，存在多项研究［26-27］显示，女性IBD 患者较男性更易重叠IBS 样症状，而克罗恩病患者较溃疡性结肠炎患者更易重叠IBS 样症状，学术界认为这可能与克罗恩病和溃疡性结肠炎各自表现的临床症状和IBS 相似程度有关，且认为该类重叠的发生与患者的压力、亚健康、生活质量存在联系。但与FGIDs 重叠影响因素研究存在相似限制的是，IBS 重叠IBD 以及FD重叠慢性胰腺炎的研究当下均以国外研究为主，且结合Ⅳ的国内相关研究仍存在欠缺，导致临床更新相关认识仍存在局限。

5 总结与讨论

本文基于Ⅳ对FD、IBS 定义的修整，对2016 至2020年间有关FD 与IBS 的重叠研究进行了简单整理归纳，发现：（1）FD 患者中，混合型患者的消化道症状更加严重，且重叠其他两个亚型症状的现象更加明显；（2）与Ⅲ相比较，经Ⅳ诊断的患者FD与IBS 重叠率更高；（3）FD、IBS 可与其他FGIDs 重叠，且存在FD 重叠IBS 合并其他FGIDs 出现的情况；（4）IBS 样症状可与IBD 重叠，但IBS 与IBD 究竟是否存在重叠，还是说只是一种疾病的两个阶段仍没有定论；（5）合并焦虑、抑郁或者睡眠障碍的患者其患有FGIDs 重叠的现象较无焦虑、抑郁等消极情绪的患者更加明显；（6）存在多种影响因素对FGIDs 重叠具有影响，但是该类探讨影响重叠因素的研究多集中在国外，国内研究较少，对于我国临床诊疗的指导作用存在局限。

本文还发现目前关于FD、IBS 研究存在两点不足：（1）研究地域偏集中，样本容量偏小、观察指标偏单一。笔者阅见多篇基于Ⅳ开展的有关FGIDs的研究，但普遍存在地区集中、样本容量偏小、观察指标单一的问题，对比以Ⅲ为诊断依据的研究；（2）关于FD、IBS 重叠其他疾病的研究多集中在国外，国内缺少结合罗马标准，尤其是最新版Ⅳ的流行病学研究。由于地域、文化、饮食不同，不同种族人群存在着基因谱差异，其相应的观察指标则可能会呈现不同的结果，且Ⅳ对FD、IBS 的定义进行了重叠编排，可能会对临床疾病诊断带来微小差异，但显然这微小差异并没有在国内得到重视。比如在查阅相关文献的过程中，发现了来自韩国和沙特关于Ⅲ在判断FGIDs 中的价值的研究，另外，笔者还发现了来自丹麦、保加利亚等国家结合Ⅳ开展的大规模流行病学研究，但国内在该方面还存在明显不足。基于以上两点，国内相关研究者需加深对Ⅳ的认识并在此基础上开展与FD、IBS 重叠的相关研究，以挖掘国内两种疾病重叠的流行病学特点，为临床更好地治疗FD、IBS 以及其他FGIDs 提供依据。