达格列净和西格列汀治疗超重及肥胖2型糖尿病的疗效及安全性对比

张咪 梁伟 许祥

香港大学深圳医院1内分泌与代谢科，2泌尿外科（广东深圳518053）

近年来2 型糖尿病发病率呈明显上升趋势，其中超重及肥胖人群的增加使得2 型糖尿病患病率进一步飙升。在治疗2 型糖尿病的最新降糖药物中，有两类药物引起了人们的广泛兴趣：钠⁃葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂和二肽基肽酶4（DPP4）抑制剂。国内外最新指南及共识均建议，当二甲双胍不足以达到个人血糖控制目标时，建议使用SGLT2 抑制剂或DPP4 抑制剂［1-3］。两者在良好降糖的同时，低血糖风险均较低。SGLTD2 抑制剂有降低体质量的作用，DPP4 抑制剂对体质量的影响为中性作用即不增加体质量。达格列净是一种高选择性的SGLT2 抑制剂，自2017年批准上市后，就因其不同于传统降糖药物的降糖机制而受到广泛关注。西格列汀是DPP4 抑制剂，因其有效降糖且低血糖风险低、不增加体质量，DPP4 抑制剂联合二甲双胍已成为近年来临床上应用较广的联合降糖方案。目前国内尚无达格列净和西格列汀分别联合二甲双胍治疗超重及肥胖2 型糖尿病的疗效和安全性对比的研究，本研究从临床角度对此进行了比较，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料采用回顾性研究，收集分析了2018年1月至2020年9月于香港大学深圳医院内分泌科诊治的220 例2 型糖尿病患者的临床资料。入选标准：（1）依据中国2 型糖尿病防治指南（2017 版）中糖尿病诊断标准，确诊的2 型糖尿病患者，年龄＞18 周岁，性别不限，HbA1c 7.0% ～12.0%；（2）身体质量指数（BMI）＞25 kg/m2，男性腰围＞90 cm，女性腰围＞85 cm；（3）既往无减肥药物应用史；（4）患者无高血压病，未服用降压药物。排除标准：（1）近期发生糖尿病严重急、慢性并发症；（2）并发严重感染，患急、慢性胰腺炎病，或肝肾功能异常者；（3）妊娠或哺乳期患者；（4）恶性肿瘤，严重创伤或重度营养不良患者。

1.2 分组入选的220 例患者，由于有3 例患者出现不良反应而停药最终纳入217 例患者，根据不同治疗方式分为达格列净组（n= 107）和西格列汀组（n= 117）。达格列净组患者中男65 例，女42例；平均年龄（52.65 ± 3.97）岁；平均病程（8.83 ±2.76）年。西格列汀组患者中男67 例，女43例；平均年龄（54.03 ± 2.93）岁；平均病程（8.29 ± 1.98）年。治疗前，两组患者性别、年龄、病程、体质量、腰围、血压、FBG 及HbA1c、血脂、UA、UACR 等各项指标，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。二甲双胍最终用药剂量：达格列净组为（1.7±0.3）g/d，西格列汀组为（1.7±0.2）g/d。

1.3 治疗方法两组患者均按照中国2 型糖尿病防治指南（2017版）给予饮食和运动干预，原调脂治疗方案维持不变。达格列净组患者给予盐酸二甲双胍（格华止，0.5 g/20 片/盒，中美上海施贵宝制药有限公司生产）联合达格列净（安达唐，10 mg/14片/盒，阿斯利康制药有限公司生产）治疗；西格列汀组患者给予盐酸二甲双胍（格华止，0.5 g/20 片/盒，中美上海施贵宝制药有限公司生产）联合西格列汀（捷诺维，100 mg/14 片/盒，默沙东制药有限公司生产）治疗；共治疗24 周。其中，盐酸二甲双胍剂量1 g/d 起始，每周加量0.5 g 至不低于1.5 g/d，2 周达稳定剂量；达格列净剂量为10 mg/d；西格列汀剂量为100 mg/d。

1.4 观察指标记录患者性别、年龄、糖尿病病程、血压、腰围、体质量、身高，计算身体质量指数（body mass index，BMI）。禁食8 h 以上，于次日晨空腹抽取肘静脉血5 mL，检测空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、肝肾功能、血尿酸（UA）和总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL⁃C）。留取清晨中段尿，测定尿白蛋白肌酐比值（UACR）。治疗24 周后重新检测上述指标。比较两组患者治疗前后体质量、腰围、血压、FBG、HbA1c、血脂、UA 和UACR。主要观察指标FBG 在5.0～7.0 mmol/L 范围视为达标，HbAlc ＜7%视为达标。其中HbA1c 采用美国Bio Rad 公司Variant II⁃2糖化血红蛋白仪检测。其余血尿标本采用美国罗氏Cobas8000 生化分析仪检测。尿酮体采用日本Sysmex UF⁃1000i 尿液分析仪检测。血压：通过欧姆龙型号BP⁃203RVIIIC 医用电子血压计测量。体质量、身高、腰围：通过欧姆龙型号HNH⁃318 自动体检秤测量，BMI 计算公式：BMI=体质量（kg）/身高（cm）2。观察并记录用药期间不良反应：恶心、厌食、呕吐、腹泻、皮疹、尿频尿急尿痛等尿路刺激征、外阴瘙痒、尿酮阳性、低血糖等症状；分别记录：低血糖症状（仅低血糖症状、指尖血血糖＞3.9 mmol/L）、轻度低血糖（低血糖症状且指尖血血糖＜3.9 mmol/L）、严重低血糖（中枢神经系统症状、无法自行处理）；无法耐受不良反应并停药者视为退出试验；化验出现肝肾功能异常并停药者视为退出试验。

1.5 统计学方法采用SPSS 21.0 统计学软件对数据进行统计分析。正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，两组间比较采用t检验。计数资料以构成比［例数（%）］进行统计描述。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 达格列净和西格列汀治疗效果比较

2.1.1 糖代谢指标的变化两组患者用药24 周后FBG 和HbA1c 均较用药前下降（均P＜0.05），但两组间比较差异无统计学意义（均P＞0.05）。达格列净组治疗后HbAlc ＜7.0%的患者占比为70.5%，西格列汀组为69.1%。见表1。

2.1.2 体质量、腰围、血压的变化两组患者用药24周后体质量、腰围、收缩压（SBP）和舒张压（DBP）均较用药前下降，但只有达格列净组治疗前后差异有统计学意义（P＜0.05）；两组间治疗后比较差异也均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.1.3 血脂、血尿酸和尿白蛋白的变化两组患者用药24 周后均出现TC、TG、LDL⁃C、UA 降低（均P＜0.05），但两组间差异无统计学意义（均P＞0.05）。UACR 在两组患者中均有下降趋势，但用药前后差异无统计学意义（均P＞0.05），且用药24 周后两组间差异也无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后各指标变化比较Tab.1 Comparison of the indicators before and after treatment between the two groups±s

表1 两组治疗前后各指标变化比较Tab.1 Comparison of the indicators before and after treatment between the two groups±s

注：与本组治疗前比较，*P ＜0.05；两组间治疗后比较，#P ＜0.05

体质量（kg） 腰围（cm）SBP（mmHg）DBP（mmHg）FBG（mmol/L）HbA1c（%）82.95±8.25101.60±7.56137.53±12.1368.07±10.639.19±2.278.83±1.68组别达格列净组治疗前治疗后t 值P 值西格列汀组治疗前治疗后t 值P 值组别达格列净组治疗前治疗后t 值P 值西格列汀组治疗前治疗后t 值P 值例数107 107 107 107 76.11±7.98*#2.798 0.009 81.23±10.42 77.82±9.36 1.817 0.076 SUA（μmol/L）466.92±43.27 421.73±53.19*3.026 0.008 470.26±37.93 448.13±28.26*2.352 0.023 98.03±8.12*#2.523 0.015 102.08±9.51 99.72±10.66 1.782 0.080 TC（mmol/L）5.32±1.15 4.67±1.02*2.357 0.023 5.26±1.76 4.57±1.33*2.254 0.029 125.26±13.07*#3.536 0.005 136.27±14.53 132.04±11.21 0.518 0.656 TG（mmol/L）2.15±0.52 1.79±0.43*2.253 0.029 2.07±0.83 1.69±0.61*2.412 0.019 64.28±9.38*#2.182 0.035 68.52±13.37 66.79±15.62 0.923 0.295 LDL⁃C（mmol/L）3.31±0.57 2.66±0.15*2.603 0.012 3.49±1.02 2.58±0.76*2.806 0.009 6.82±1.94*8.961＜0.001 9.07±3.18 6.43±1.76*9.023＜0.001 7.18±1.53*7.323＜0.001 9.02±1.25 7.11±1.09*8.169＜0.001 UACR（mg/g）27.30±3.69 22.16±7.26 0.972 0.289 26.57±6.82 23.28±10.17 1.889 0.063

2.3 达格列净和西格列汀安全性比较入选达格列净组的110 例患者中，有2 例（1.82%）出现一过性恶心、厌食，1 例（0.91%）出现一过性腹泻；15 例（13.64%）出现尿频、尿急、尿痛、外阴瘙痒等泌尿生殖道症状，其中13 例经多饮水、勤排尿、注意外阴清洁卫生后症状消失，无需抗生素治疗，2 例（1.82%）症状反复，停药并抗炎治疗后症状消失；13 例（11.82%）出现尿酮阳性，其中有1 例患者出现血糖正常的糖尿病酮症酸中毒（0.91%）而停药，其余12 例经饮食指导后尿酮转阴，为一过性酮症。达格列净组因不良反应而停药者共3 例（2.73%）。入选西格列汀组的110 例患者中，有3 例（2.73%）出现一过性恶心、厌食，1 例（0.91%）出现一过性腹泻。西格列汀组未出现因不良反应而停药。两组患者均无皮疹发生。所有患者均未出现肝肾功能异常。达格列净组出现轻度低血糖2 例（1.82%）；低血糖反应1 例（0.91%）；未出现严重低血糖。西格列汀组出现轻度低血糖3 例（2.73%）；未出现严重低血糖；无低血糖反应（表2）。见表2。

表2 两组不良反应比较Tab.2 Comparison of the adverse reactions between the two groups例（%）

3 讨论

肥胖在2 型糖尿病的发生发展中起着至关重要的作用，故能够控制血糖同时减轻体质量的降糖药物成为超重及肥胖2 型糖尿病患者的最佳选择。达格列净是一种高选择性的SGLT2 抑制剂，它通过阻止钠和葡萄糖在肾小管的重吸收，促进尿钠尿糖的排出，从而在降糖的同时降低血压［4］。这种降糖机制依赖于血液和尿液中葡萄糖的浓度差，因此在血糖水平较低的时候其效用就大大减弱，降低了发生低血糖的风险。SGLT2 抑制剂降糖不依赖胰岛素，不刺激胰岛素分泌，所以不会增加体重；在促尿糖排出的同时，因能量消耗而分解脂肪为糖排出体外，进而使得体内脂肪含量下降，体重下降［5-6］。西格列汀是DPP4 抑制剂，可抑制DPP4 酶对GLP⁃1 的降解，提高血液中GLP⁃1 的浓度；GLP⁃1 能刺激胰岛的葡萄糖依赖性胰岛素释放，减少胰高血糖素分泌，从而有效降低血糖［7-8］；因其降糖作用呈葡萄糖依赖性，故低血糖风险低。

本研究中，经过24 周治疗，FBG 和HbA1c 在两组患者中均明显降低，组间比较来看，似乎达格列净组对降低FBG 更占优势，但经统计学处理后发现差异并无统计学意义。达格列净组治疗24 周后HbAlc ＜7.0%的患者占比为70.5%，西格列汀组为69.1%，说明两者降糖效果相当。严格控制血糖可使严重低血糖发生率增加3 倍［9］，这一点早已被糖尿病控制和并发症研究（DCCT）证实。本研究两组患者均无严重低血糖出现，轻度低血糖的患者占比达格列净组仅1.82%，西格列汀组仅2.73%，比例均较低。能够显著降低血糖而低血糖风险低，这是SGLT2 抑制剂和DPP4 抑制剂相对传统降糖药物的一大优势。

作为备受关注的新型降糖药物，达格列净的优势远不止于此。本研究关注的是超重及肥胖（BMI ＞25 kg/m2）的2 型糖尿病人群。一项比较SGLT2 抑制剂与安慰剂试验的Meta 分析［10］显示，SGLT2 抑制剂组患者体质量比安慰剂组显著减轻（2年时均数差值为-2.99 kg，95%CI：-3.64 ～2.34）。本研究中，在分别联合二甲双胍治疗24 周后，两组间比较，达格列净在降低体质量、腰围和血压方面更有优势，再次证实了达格列净在2 型糖尿病患者中的减重和降压作用［5-6，11］。

文献报道［4，12-13］SGLT2 抑制剂对血脂、UA 和尿蛋白有降低作用。本研究中两组患者的血脂和UA 都明显下降，但组间无统计学差异，提示达格列净和西格列汀降低血脂和UA 的作用相当。本研究未能观察到UACR 的明显变化，可能与样本量偏小且入选患者中尿白蛋白升高者占比不高有关。

由于SGLT2 抑制剂促进尿糖排出，尿糖的增加使得泌尿生殖道感染风险增加。临床试验及Meta 分析［14-15］显示，SGLT2 抑制剂的外阴阴道假丝酵母菌病的发生率增加至对照组的2 ～4 倍，其中女性发生率高达10% ～15%。SGLT2 抑制剂还会增加泌尿道感染的发生率［15］。本研究中达格列净组亦有13.64%的患者出现了泌尿生殖道感染副反应，大多经多饮水、勤排尿、注意外阴清洁卫生后症状消失，有2 例（1.82%）症状反复而停药。

本研究中达格列净组有11.82%的患者治疗过程中出现尿酮阳性，这与该药的作用机制是排糖增加，一定程度上促使能量负平衡有关，这也是降糖以外减重的重要机制之一。但大多经饮食指导后尿酮转阴，为一过性尿酮阳性。其中有1 例（0.91%）发生血糖正常的糖尿病酮症酸中毒（dia⁃betic ketoacidosis，DKA）而停药。在加拿大和英国的一项人群队列研究［16］中（超过350 000 例患者和500 例DKA 事件），相较于DPP⁃4 抑制剂，SGLT2 抑制剂增加了DKA 风险（发生率2.03/1 000 人年vs.0.75/1 000 人年，HR= 2.85，95%CI：1.99 ～4.08）。一项纳入17 160 例患者的随机对照研究［17］也显示，与安慰剂相比，达格列净的DKA 发生更常见。发生“正常血糖性”（通常指血糖＜13.9 mmoL/L）DKA 的2型糖尿病患者并没有出现明显高血糖［18］，这会推迟患者及医生对DKA 的识别。美国食品药品监督管理局（food and drug administration，FDA）因此提出警告［19］，如果任何接受SGLT2 抑制剂的患者出现恶心、呕吐或不适，应监测其血酮浓度，确诊为酮症酸中毒后应停用SGLT2 抑制剂。血糖正常的DKA 背后的机制可能是由于胰高血糖素增加和/或胰岛素分泌减少，人体分解脂肪供能从而产生游离脂肪酸氧化和酮症。这种潜在风险在β细胞功能严重受损或没有β细胞功能的患者中（即长病程的2 型糖尿病或1 型糖尿病）更容易发生。本研究中发生的这例血糖正常的DKA，患者2 型糖尿病病程9年，在服用达格列净期间，极其严格地限制主食摄入，在应酬时未摄入主食并大量饮酒，多重因素造成了这一严重并发症的发生。

本研究的局限性：入选患者例数较少，样本量较小，药物使用剂量较为单一，未观察胰岛功能的变化。后续需要大样本量的研究，进一步从临床角度更深刻地认识这两种新型降糖药物。且在下一步的研究中，纳入胰岛功能、脂肪细胞因子及其他炎症因子以进一步证实这两类药物对超重和肥胖2 型糖尿病患者的作用。

综上所述，SGLT2 抑制剂达格列净和DDP4 抑制剂西格列汀对超重及肥胖2 型糖尿病患者的降糖疗效确切，两者降糖能力相当。达格列净降低体重、腰围和血压更有优势，但其泌尿生殖道感染增加；作为严重不良事件，达格列净发生糖尿病酮症酸中毒风险值得注意。西格列汀的耐受性更佳，安全性良好。