急性ST段抬高型心肌梗死患者PCI术后无复流现象的研究进展

(江苏大学附属医院心内科，江苏省镇江市 212001)

随着人口老龄化的发展及居民不健康生活习惯的形成，心血管疾病成为了威胁国民健康的首要因素。《中国心血管健康与疾病报告2019》显示，2002—2017年急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)患者的死亡率呈上升趋势，其中急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardialinfarction,STEMI)患者最为危重[1]。及时经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)可迅速开通梗死相关动脉，改善患者的临床症状和总体预后，但有40%～50%的患者PCI后会出现无复流现象(no-reflow phenomenon,NRP)。NRP是重大心血管事件(例如心源性猝死、恶性心律失常和充血性心力衰竭等)的有力预测指标。虽然已有大量关于NRP的研究，但由于其复杂的病理机制和疾病的个体差异性，目前尚无有效的防治手段。因此，早期识别NRP高风险患者并制定个性化治疗，将有助于改善临床预后。

1 NRP定义和分类

NRP是指冠状动脉机械性阻塞解除后，在没有残余狭窄、血栓、夹层或痉挛的情况下，冠状动脉前向血流低于心肌梗死溶栓试验(thrombolysis in myocardial infarction, TIMI)2级[2]。

根据NRP的具体条件将其分为：①实验性NRP：实验条件下构建急性心肌缺血再灌注模型观察的NRP；②心肌梗死再灌注NRP：AMI患者经药物或机械性血管再通时产生的NRP；③血管造影NRP：常规PCI过程中发生的NRP。与血管造影引起的NRP相比，因急性心肌梗死接受经皮冠状动脉腔内血管成形术而出现NRP的风险显著增加，且预后不佳。近年来为研究NRP，构建其动物模型的方法逐渐成熟，但由于临床患者共病、共药等复杂情况，仍需更多的研究以验证。依据病理生理机制分为：①结构性NRP：微血管解剖结构遭到破坏，心肌细胞及成分不可逆性损伤；②功能性NRP：解剖结构完整的微血管由于痉挛和(或)栓塞致可逆性受损。

2 NRP诊断

目前NRP的评估方法不径相同，多种方式已被用来评估梗塞动脉通畅性和微血管功能，主要分为非侵入性和侵入性两种[3]。

非侵入性检查包括：心肌损伤标志物CK-MB、cTnI和cTnT、心电图ST段回落(ST-segment resolution,STR)、心肌造影超声心动图、多层纵向应变的二维斑点追踪超声心动图[4]及心脏磁共振成像(cardiac magnetic resonance imaging,CMRI)等。

侵入性检查在心脏导管室中被广泛应用，包括血管造影和非血管造影。血管造影包含的参数有：TIMI血流分级(TIMI-flow grade,TFG)、TIMI心肌灌注分级(TIMI myocardial perfusion grade,TMPG)、心肌灌注呈色分级(myocardial blush grade,MBG)、校正的TIMI帧计数(corrected TIMI frame count,cTFC)和冠状窦填充时间(coronary sinus filling time,CSFT)等。非血管造影包括运用冠状动脉内多普勒技术检测冠状动脉血流速度储备(coronary flow velocity reserve,CFVR)及热稀释法计算微血管阻力指数(index of microvascular resistance,IMR)等。

CMRI作为评估和诊断NRP的金标准，其反映的微血管阻塞程度与左心室收缩功能障碍密切相关[5]，但检查时间长、价格昂贵限制其在临床上的应用。而TFG、TMPG、MBG作为半定量指标，虽然在临床上不能真实反映冠状动脉微循环的灌注情况，但由于其操作的简便性，目前仍是最常用的评价方法。当前IMR可较准确地评估微血管障碍，但其有创性及费用昂贵限制了临床的推广。

3 NRP临床表现及预后

NRP的临床表现变化多端，少数患者既无临床症状也无心电图改变，部分患者表现为胸痛、心肌梗死、低血压、心源性休克甚至死亡，心电图提示STR不良、心动过缓、房室传导阻滞或室性心动过速等。NRP对患者的血流动力学影响较大，导致患者住院期间及远期心力衰竭、恶性心律失常、心源性死亡的发生率明显增加，严重影响患者预后。

4 预测因子及防治措施

目前NRP的病理生理机制包括血小板活化、高血栓负荷、炎症、中性粒细胞阻塞、氧化应激、微血管收缩及其他因素(表1)。

表1 无复流现象的病理生理、预测因子及潜在治疗

4.1 血小板活化

正常的心外膜冠状动脉血流不能确保心肌组织的充分灌注，因此，在评估AMI再灌注疗效时，人们的关注点从梗死相关动脉的通畅性转向微血管循环的状态。微循环功能障碍的病理生理机制复杂，其中血小板活化在介导远端栓塞和再灌注损伤中起着至关重要的作用。再灌注时，血小板大量渗入冠状动脉微循环，富含血小板的白色血栓聚集活化，形成血栓环境。PCI术后的急性STEMI患者血液中血小板/淋巴细胞比值可以作为NRP发生风险的独立预测因子[6]，可能与血小板增加导致动脉粥样硬化斑块更易发生血栓以及预后更差有关。此外，血小板表达的P-选择素与白细胞表面的P-选择素糖蛋白配体1相互作用构成血小板-白细胞聚集体(platelet-leukocyte aggregates,PLA)，形成前血栓状态。另外血小板也可表达炎症介质CD40L，在血小板活化作用下释放至血浆，转化为sCD40L，两者在内皮细胞上相互作用，触发炎性细胞因子的释放，进一步活化血小板[7]。同时有研究表明急性STEMI患者外周血中高水平PLA[8]和sCD40L[9]与PCI术后NRP呈显著独立相关性。

因此，抗血小板药物可能成为防治NRP的策略之一。除了常规抗血小板药物阿司匹林和氯吡格雷之外，作为有效的血小板聚集抑制剂GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂也可成为潜在的防治药物。当前欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会(European Society of Cardiology/European Association for Cardio-Thoracic Surgery,ESC/EACTS)指南也建议NRP或栓塞存在的证据下可考虑使用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂(Ⅱa类，C级)进行治疗[9]。此外，不同给药途径会影响GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的疗效，相比静脉内给药，冠状动脉内给药在降低梗死面积、改善微血管阻塞程度和恢复血流灌注方面效果更优。经皮冠状动脉介入时，在病变部位的远端置入机械性保护装置可有效捕获血小板活化形成的远端微栓塞，从而有效降低PCI术后NRP和主要不良心血管事件(major adverse cardiac events,MACE)的发生。针对血小板相关CD40L或sCD40L介导血栓形成事件的靶向治疗，有待进一步研究。

4.2 高血栓负荷

在球囊扩张或支架展开过程中，高血栓负荷将增加不稳定斑块引起的远端栓塞风险，加重微循环障碍，导致心肌灌注不良[10]。初始冠状动脉造影的高血栓负荷是随后发生NRP的预测因子[8,11]。

既往人们认为STEMI患者行延迟支架植入术的NRP发生率显著降低，因此伴有高血栓负荷的患者建议延迟支架植入，但近期DANAMI3研究结果表明延迟支架植入术并未减少STEMI患者的梗死面积和微血管阻塞，不推荐为常规治疗[12]。TOTAL试验等未能证实PCI期间常规血栓抽吸与良好的临床转归有关，反而有可能增加中风风险[13]。此外，当前血栓抽吸装置无法取尽罪犯血管中的血栓，而残余血栓负荷会加重心肌灌注损伤，导致不良预后[11]。因此，在2017年最新的ESC指南中，直接PCI时不推荐常规血栓抽吸：由Ⅱa类推荐降为Ⅲ类推荐[14]。血栓抽吸术联合冠状动脉内注射尿激酶、替罗非班和硝酸甘油可以有效且安全地减轻高血栓负荷STEMI患者的血栓负担，改善心肌组织灌注及心脏功能[15]。因而根据血栓负荷基线，选择性或联合使用血栓抽吸术是否有利于改善临床预后有待更多的临床试验阐明。

4.3 炎症

坏死的心肌细胞通过释放趋化因子和细胞因子激活先天免疫途径并促进血管内皮细胞黏附分子表达，诱发强烈的炎症级联反应，加重缺血性损伤，最终导致心室重塑不良[16]。C-反应蛋白是一种急性期反应蛋白，其介导的补体激活和中性粒细胞阻塞可能是导致接受PCI术后STEMI患者NRP发展的因素。多项临床研究证实了这点，如中性粒细胞[17-18]、CRP[19]在接受PCI术的急性STEMI无复流患者中均显著升高。研究还显示心血管相关的炎症指标CRP/白蛋白[20]、纤维蛋白原/白蛋白[21]、sCD40L[7]是PCI术后NRP可靠且独立的预测指标。

研究表明重组人脑钠肽可抑制炎性反应，改善心室重构从而保护心功能[22]。然而，抗白细胞整合素和补体抑制剂等减轻梗死后炎症的临床试验结果并不理想。鉴于炎症介质在梗死后炎症反应中作用关键，趋化因子家族的单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)、基质细胞衍生因子1(stromal cell-derived factor 1,SDF-1)以及细胞因子白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)信号有望成为潜在的治疗靶点[16]。但是，靶向抗炎并非对所有患者都有效，因此，对梗死后炎症反应过度的患者开展临床研究并明确其受益效果，有利于为其提供个性化治疗策略。

4.4 中性粒细胞阻塞

中性粒细胞活化和聚集是NRP的病理生理机制之一。在急性冠状动脉综合征患者中，中性粒细胞在冠状动脉血管内大量活化。活化的中性粒细胞由于变形能力下降、停滞于毛细血管导致微血管阻塞。此外，中性粒细胞释放的促炎细胞因子促使炎性细胞募集增加，凝血级联反应增强，微血管功能障碍加重，导致NRP的发生。除机械性阻塞和促炎作用外，中性粒细胞产生的自由基和蛋白水解酶亦会加剧微血管灌注损伤[17]。在临床回顾性研究中，急性STEMI患者入院时[17]及急诊PCI术后[18]中性粒细胞计数均与NRP独立相关。

中性粒细胞NADPH氧化酶抑制剂和抗中性粒细胞CD18黏附分子的单克隆抗体显著降低氧自由基水平并减少NRP的发生[17]。此外，脱氧核糖核酸酶的干预可抑制中性粒细胞胞外诱捕网的形成，为冠状动脉NRP的治疗提供了新的策略[23]，但其疗效仍有待临床进一步验证。

4.5 氧化应激

缺血组织易受氧化应激影响而发生再灌注损伤。在人主动脉或静脉内皮细胞中，黄嘌呤氧化酶介导的自由基生成是再灌注损伤的主要机制。高尿酸与PCI术后的急性STEMI患者再灌注水平下降有关，可能是由于尿酸作为黄嘌呤氧化酶催化的终产物，血清尿酸水平可反应黄嘌呤氧化酶的活性，因此高尿酸增加NRP的发生可能与氧自由基的产生有关。另外，入院时氧化应激相关的γ-谷氨酰转移酶水平升高也会增加PCI术后心肌灌注不良的风险[24]。

尽管细胞及动物实验支持抗氧化剂可减少梗死面积挽救更多的心肌细胞，但临床证据仍存在争议。基于多项有关抗坏血酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸(N-acetyl-L-cysteine,NAC)和去铁胺(deferoxamine,DFO)改善微血管功能障碍的研究，González-Montero等[25]提出再灌注治疗前联合使用抗坏血酸、NAC和DFO预防心肌再灌注损伤的假设。由于实验研究尚未得到临床转化，未来还需要评估经过靶向自由基干预的高氧化应激水平患者，进一步证实抗氧化剂的安全性和有效性。

4.6 微血管收缩

内皮素-1(endothelin-1,ET-1)是一种作用于冠状动脉的内皮源性收缩肽，通过促进微血管收缩、加强中性粒细胞黏附、刺激弹性蛋白酶释放以及引起组织损伤和水肿导致NRP的发生。目前研究证实入院时的ET-1水平可预测PCI术后NRP的发生，且与长期死亡率相关[26]。

文献[27]评估7种冠状动脉内药剂(腺苷，山莨菪碱，地尔硫卓，尼可地尔，硝普钠，乌拉地尔和维拉帕米)对接受PCI的STEMI患者发生NRP的影响，结果显示山莨菪碱的疗效优于其他治疗方法，硝普钠也可有效改善冠状动脉血流。在动物体内注射内皮素受体拮抗剂可改善心肌梗死后冠状动脉微循环并缓解心室重构[28]。尼可地尔可通过增加血浆一氧化氮和减少慢血流中ET-1改善胸痛症状，减轻左室功能受损[29]。然而，高ET-1水平的患者是否更适合使用内皮素受体拮抗剂治疗NRP仍需更多的研究。

4.7 其他因素

NRP的病理机制复杂多样，笔者认为单一机制的个性化治疗方案效果可能有限，建议联合治疗或综合多种机理的预测指标可以指导临床治疗。

随着再灌注时间的延迟，不可逆性的心肌损伤会伴随着毛细血管床水肿、内皮损伤以及中性粒细胞阻塞，富含红细胞的血栓碎片也增加了PCI期间冠状动脉远端栓塞的风险，更易导致NRP的发生[30]。再灌注时间是NRP重要的预测因素[8,25]。在高血栓负荷的病人中，尽早进行再灌注可以达到更高的冠状动脉血流恢复率。因此普及心肌梗死发作症状和创建新型区域化协同救治模式使患者能在最短时间内转运至合适的医疗机构接受最佳治疗，这有助于挽救更多濒临坏死的心肌，从而改善左室功能，减少心力衰竭等并发症的发生。

高血糖可通过中性粒细胞和血小板引起的微血管阻塞、凝血级联反应、全身炎症、内皮功能障碍及氧化应激等病理生理机制参与NRP的发展[31]。研究表明非糖尿病急性STEMI患者经PCI治疗后，应激性高血糖与NRP及MACE显著相关[32]。胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受体激动剂是调节血浆葡萄糖的肠促胰类药物，它通过抗炎抗氧化和保护内皮功能，可改善接受PCI的急性STEMI患者心肌NRP[33]，但仍需大规模的临床实验证实。

SYNTAX评分作为临床选择血运重建方式的重要评分工具，近期被用于研究与急性STEMI患者发生NRP的相关性。SYNTAX评分是PCI治疗急性STEMI患者无复流的预测指标[34]。因此，在SYNTAX评分基础上增加部分临床变量获得SYNTAX Ⅱ评分，该评分不仅具有一定的预测价值，而且有助于全面指导患者手术方式的选择及预后的评估。

5 结 论

目前仍缺乏治疗NRP的最佳策略。深入研究NRP的致病机制将有助于患者根据预测因子选择最合适的治疗方案。此外，诊断NRP成像技术的不断发展有助于量化微血管障碍程度以及评估新方案疗效。目前高血栓负荷患者可能从血栓抽吸中受益，而血小板相关CD40L、sCD40L靶向治疗，炎症介质靶点治疗以及中性粒细胞胞外诱捕网抑制等靶标治疗仍需进一步展开临床研究。同时，仍需积极寻找更敏感且全面性的预测因子。